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纳武利尤单抗

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纳武利尤单抗
納武利尤單抗的抗原結合區（英语：fragment antigen-binding region）片段（藍色）與程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）（紫色）的胞外結構域結合。資料來源：蛋白質資料庫PDB條目5ggr。
单克隆抗体
种类完整抗体
目標程序性細胞死亡蛋白1（英语：Programmed cell death protein 1）（PD-1）受體
臨床資料
商品名Opdivo
其他名稱ONO-4538, BMS-936558, MDX1106
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa614056
核准狀況
懷孕分級
给药途径靜脈注射
藥物類別免疫治療[3]
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物半衰期27天[9]
识别信息
CAS号946414-94-4
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
化学信息
化学式C6362H9862N1712O1995S42
摩尔质量143,599.39 g·mol−1

納武利尤單抗（INN:nivolumab）以商品名稱Opdivo（有"歐狄沃"的中文譯名）於市場上銷售，是一種屬於免疫檢查點抑制劑（癌症免疫療法）類別的化療藥物。它選擇性地結合並阻斷T細胞上的程序性細胞死亡蛋白1（英语：Programmed cell death protein 1）（PD-1）受體，藉此促進T細胞活化。它用於治療某些類型的癌症，[2]包括黑色素瘤、肺癌、間皮瘤、腎細胞癌（英语：renal cell carcinoma）、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、尿路上皮癌（英语：urothelial carcinoma）、大腸癌、食道鱗狀細胞癌、肝癌、胃癌，以及食道癌，或是胃食道接合部癌。[9][10][2][11][12]

此藥物以靜脈注射方式給藥。[9][10][2]

使用後最常見的副作用有疲勞、皮疹、肌肉骨骼疼痛、搔癢、腹瀉、噁心、虛弱、咳嗽、呼吸困難、便秘、食慾不振、背痛、關節痛、上呼吸道感染、發燒、頭痛、腹痛和嘔吐。[12]個體在懷孕期間使用，可能會對胎兒造成傷害。[1][2]納武利尤單抗是一種人類免疫球蛋白G單株抗體，可阻斷PD-1，[2]屬於一種癌症免疫療法，作為免疫檢查點抑制劑，解除對T細胞的抑制，使T細胞能夠活化並攻擊癌細胞而發揮作用。[2][3]當與化療聯合使用時，最常見的副作用有周圍神經系統病變（腦部和脊髓外的神經損傷）、噁心、疲勞、腹瀉、嘔吐、食慾不振、腹痛、便秘和肌肉骨骼疼痛。[11]

納武利尤單抗於2014年在美國獲准用於醫學用途。[2][9]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。[13]此藥物利用CHO細胞來生產。[14]納武利尤單抗是美國食品藥物管理局（FDA）批准的第二種惡性間皮瘤全身性療法，[15]也是FDA批准的第一種用於胃癌一線治療的免疫療法。[11]

醫學用途

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在美國，納武利尤單抗可用於治療：

  • 不可切除或轉移性黑色素瘤[9]
  • 黑色素瘤的輔助治療[9]
  • 轉移性非小細胞肺癌[9]
  • 惡性間皮瘤[9]
  • 晚期腎細胞癌[9]
  • 典型霍奇金淋巴瘤[9]
  • 頭頸部鱗狀細胞癌[9]
  • 尿路上皮癌[9]
  • 微衛星不穩定性高或錯配修復缺陷的轉移性大腸癌[9]
  • 肝細胞癌[9]
  • 食道癌[9]
  • 胃癌、胃食道接合部癌和食道腺癌[9]

納武利尤單抗用作一線治療，與伊匹木單抗聯合使用，適用於無BRAF基因（英语：BRAF (gene)）突變的無法手術或轉移性黑色素瘤。[9]若黑色素瘤為無法手術或轉移性，且先前已接受伊匹木單抗（若有BRAF基因突變則已接受BRAF抑制劑）治療，納武利尤單抗亦可作為二線治療。[9][16]此外，它也可用於治療在接受鉑類抗腫瘤藥物（英语：Platinum-based antineoplastic）治療期間或之後出現疾病進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌，以及用於治療小細胞肺癌。[9]它也可用作血管生成抑制劑（英语：angiogenesis inhibitor）治療失敗後的二線腎細胞癌治療。[9]

納武利尤單抗用於治療原發性或轉移性尿路上皮癌，這是最常見的膀胱癌類型。它可用於治療在接受鉑類抗腫瘤藥物治療期間或之後出現疾病進展的局部晚期或轉移性疾病，或在接受鉑類抗腫瘤藥物新輔助或輔助治療後的12個月內出現疾病進展。[17]

納武利尤單抗適用於淋巴結受累的黑色素瘤輔助治療，以及先前已進行完全切除術的轉移性疾病。[9][18]

納武利尤單抗與伊匹木單抗的聯合療法，用於成年人無法手術的惡性間皮瘤的一線治療。[9][15]

不良反应

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FDA的黑框警告包括该药有可能导致严重的自體免疫介导的肺病、结肠炎、肝炎、肾炎、甲狀腺機能低下症（甲減）和甲状腺功能亢进症（甲亢）等。[19]临床试验数据表明甲减发生率为8.5％，甲亢发生率为3.7％，2%的患者可能会发生自體免疫性糖尿病。 [20]

在该药用于治疗黑色素瘤的临床试验中，超过10％的受试者发生以下副作用，并且比单独化疗更常见：皮疹、咳嗽、上呼吸道感染和外周性水肿。其他偶见（<10%）的不良反应包括室性心律失常、眼部炎症（ 虹膜睫状体炎 ）、输液相关反应、头晕、外周神经病变、药疹（剥脱性皮炎）、多形性红斑、白癜风和乾癣。[19]

在该药用于治疗肺癌的临床试验中，超过10％的受试者发生以下副作用，并且比单独化疗更常见：疲劳、虚弱、水肿、发烧、胸痛、全身疼痛、呼吸短促、咳嗽、肌肉和关节疼痛、胃肠道反应、体重减轻、皮疹和皮肤瘙痒。[19]

该药也可导致电解质紊乱和血细胞计数的水平下降。[19]

纳武利尤单抗未在孕妇中进行过测试，但药理机制和动物实验结果表明该药可能会对婴儿造成伤害。[1][9][2]目前尚不清楚纳武利尤单抗能否随母乳分泌排泄。 [19]

药代动力学

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根据909例参与临床试验的患者的资料，纳武利尤单抗的半衰期为26.7天。当长期治疗的给药浓度为每2周3毫克/公斤时，该药可在第12周时达到稳态血药浓度。[19]:29 年龄、性别、种族、肿瘤类型、肾功能不全和轻度肝损伤不影响药物的清除速率。:30

作用机制

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PD-1是T细胞表面的蛋白质，若其他细胞表面的PD-L1与PD-1结合，则T细胞不会对该细胞产生作用。 这是身体调节免疫系统识别身体正常细胞的一种方式。 [21]许多癌细胞表面也能产生PD-L1，它能抑制T细胞攻击癌细胞，从而产生免疫逃避作用。纳武利尤单抗能抑制PD-1，阻止PD-L1与PD-1结合，提高肿瘤细胞的免疫原性，使T细胞发挥免疫监视的作用来清除癌细胞。[22]

懷孕與母乳哺育期間使用

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個體在懷孕期間使用，可能對胎兒造成傷害。[1][9][2]

化学结构

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纳武利尤单抗是完全人源化单克隆免疫球蛋白G4抗体，[16]其中γ1重链人源化成分占比为91.8％，而κ轻链人源化成分占比为98.9％。[23]

历史

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纳武利尤单抗是由美國生物製藥公司Medarex（英语：Medarex）公司透過與日本小野藥品（英语：Ono Pharmaceutical）的研究合作所發明。[24]根據兩家公司在2005年達成的協議，Medarex獲得納武利尤單抗在北美地區的獨家權利，而小野藥品則保留北美以外所有其他國家的權利。必治妥施貴寶公司於2009以24億美元收購Medarex。[25][26]小野藥品於2014年7月獲得日本監管機構的批准，將納武利尤單抗用於治療不可切除的黑色素瘤，這是首個獲得監管批准的PD-1抑制劑。[27]

2015年4月，欧洲药品管理局人用医药产品委员会建议批准纳武利尤单抗用于治疗转移性黑色素瘤 。[28]

2018年6月15日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准该药用于治疗黑色素瘤，这是中国首次批准PD-1抑制剂用于临床。[29]

FDA於2021年4月批准納武利尤單抗與特定類型的化療聯合使用，作為晚期或轉移性胃癌、胃食道接合部癌和食道腺癌的初步治療。[11]於2021年5月批准納武利尤單抗用於治療在接受新輔助性放化療後仍有殘餘病理學疾病的完全切除的食道癌或胃食道接合部癌。[12]

FDA於2021年8月批准納武利尤單抗用於對在接受根治性切除術後有高復發風險的尿路上皮癌患者進行輔助治療。[30]

FDA於2022年5月擴大其適應症，納入晚期或轉移性食道鱗狀細胞癌患者的一線治療。[31]又於同年批准瑞拉單抗（英语：relatlimab）和納武利尤單抗組成的聯合療法，用於治療部分晚期黑色素瘤病例。[32]

FDA於2024年3月批准納武利尤單抗與順鉑和吉西他濱聯合使用，作為無法切除或轉移性尿路上皮癌成人的一線治療。[33][34]

FDA於2024年10月批准納武利尤單抗與鉑類雙藥化療（使用兩種不同化療藥物的治療方案，其中一種藥物必須是鉑類藥物）聯合作為新輔助治療，並在手術後單獨使用納武利尤單抗作為輔助治療，適用於無已知表皮生長因子受體（EGFR）突變或間變性淋巴瘤激酶（英语：anaplastic lymphoma kinase）（ALK）重排的可切除（腫瘤 ≥ 4公分和／或淋巴結陽性）非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。[35][36]

FDA於2025年4月批准納武利尤單抗與伊匹木單抗（必治妥施貴寶生產，商品名稱Yervoy）聯合使用，用於治療患有某些類型大腸癌的成人和12歲及以上兒童。[37]

研究

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納武利尤單抗和其他PD-1抑制劑，對於腦轉移患者[38]以及患有自體免疫性疾病的癌症患者，[39]似乎顯示出療效。

霍奇金淋巴瘤

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在霍奇金淋巴瘤中，Reed-Sternberg细胞的9号染色体发生扩增，其编码PD-L1和PD-L2并表达于细胞表面。 在2015年发表的一项Ⅰ期临床研究中，纳武利尤单抗在20名患者中引起了87％的客观反应率。[40]

關於納武利尤單抗對霍奇金淋巴瘤患者的總體存活期、生活品質、無進展存活期和完全緩解所產生的正面效果，證據尚不明確。[41]

生物標誌物

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9p24染色體的擴增，可作為霍奇金淋巴瘤的預測性生物標誌物。[40]

每家致力於使用單株抗體來開發針對PD-1藥物的製造商，都已研發出利用該抗體作為分析物特異性試劑來測量PD-L1水平的檢測法，以將其作為潛在的生物標誌物。必治妥施貴寶曾與達科（Dako公司，於2012年被安捷倫科技（Agilent）併購）合作，共同開發一種以納武利尤單抗為基礎的檢測法。然而截至2015年，免疫反應的複雜性阻礙辨識出可能對PD-1抑制劑反應良好病患的工作。[40]PD-L1水平似乎是動態的，並受到多種因素的調節。而截至2015年，試圖將治療前或治療期間的PD-L1水平與治療反應或反應持續時間聯繫，也未能揭示出任何有用的相關性。[16]

肺癌

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2016年，必治妥施貴寶公布一项临床试验结果，其中纳武利尤单抗未能达到其终点，并且该药在治疗新诊断的肺癌方面并不比传统化疗更好。[42]必治妥施貴寶隨後嘗試為一種包含納武利尤單抗和該公司較早產品伊匹木單抗的聯合療法申請核准。但由於結果令人失望，而於2019年初將申請撤回。[43]

在歷時60分鐘和30分鐘的輸注時間下，其藥物動力學特性（吸收、分布、代謝和清除）似乎相似。[44]

必治妥施貴寶公司於2023年6月公佈第三期研究（CheckMate-9LA[45]）的正面四年追蹤結果。該研究比較納武單抗與伊匹木單抗聯合化療的組合療法，相較於單獨使用化療（對象為順鉑或卡鉑，合併吉西他濱，或是單獨培美曲塞（英语：Pemetrexed）），作為轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療。該試驗發現在中位追蹤時間47.9個月時，接受雙重免疫療法（即納武單抗+伊匹木單抗）為基礎的組合療法的患者總體存活率為21%，而單獨接受化療的患者則為16%。[45][46]

黑色素瘤

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PD-L1在40–50%的黑色素瘤中有所表達。[47]第一期和第二期臨床試驗顯示納武利尤單抗作為單一藥劑或與伊匹木單抗聯合使用，[16]是治療黑色素瘤一種有前景且可維持持久療效的選擇。第三期試驗正在進行中。[48]

在名為CheckMate-76K的第三期試驗，於2022年10月的結果顯示Opdivo（歐狄沃）作為輔助療法，在完全切除的第二期黑色素瘤（最嚴重的皮膚癌類型）患者中，將死亡風險降低58%。[48][49]

尿路上皮癌

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必治妥施貴寶公司於於2023年2月報告，其第三期 (CheckMate-274) 試驗的三年追蹤結果顯示納武利尤單抗對於根治性切除術後高復發風險的肌肉侵犯性尿路上皮癌患者作為輔助治療，顯示出顯著且效力持久的臨床效益。[50][51]

參見

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参考文献

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外部連結

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