铁载体
铁载体（英語：Siderophores，源自希腊语σίδεροφόρος，直译为“铁携带”) 是由细菌和真菌等微生物分泌的小型、高亲和力的铁-螯合化合物。它们帮助生物体积累铁。[2][3][4][5] 尽管现在人们越来越认识到铁载体的功能，[6] 铁载体是已知最强（亲和力最高）的Fe3+结合剂之一。植物铁载体（Phytosiderophores）是由植物产生的铁载体。
可溶性铁缺乏
[编辑]尽管铁是地壳中最丰富的元素之一，但它却不易被生物利用。在大多数有氧环境中，例如土壤或海洋，铁以三价铁（Fe3+）的形式存在，这种状态往往会形成不溶性的铁锈状固体。为了发挥营养物质的有效性，营养物质不仅必须易于获取，还必须是可溶的。[7]微生物释放铁载体，通过形成可溶性Fe3+配合物来从这些矿物相中拾取铁，这些复合物可以通过主动运输机制吸收。许多铁载体是非核糖体肽，[3][8]尽管有几种是独立生物合成的。[9]
铁载体对于某些致病细菌获取铁也很重要。[3][4]在哺乳动物宿主中，铁与血红蛋白、转铁蛋白、乳铁蛋白和铁蛋白等蛋白质紧密结合。严格的体内平衡铁导致其游离浓度约为 10−24 mol L−1，[10]因此，致病细菌面临着巨大的进化压力来获取这种金属。例如，炭疽病病原体炭疽芽孢杆菌会释放两种铁载体，即杆菌素和石油杆菌素，以从含铁蛋白质中拾取铁离子。虽然杆菌素已被证明能与免疫系统铁运载蛋白结合，[11]但人们认为石油杆菌素可以逃避免疫系统，并且已证明其对小鼠的毒力有重要意义。[12]
铁载体是已知的Fe3+最强结合剂之一，肠杆菌素是其中最强的结合剂之一。由于这种特性，它们引起了医学界对金属螯合疗法的兴趣，其中铁载体去铁胺B被广泛应用于铁中毒和地中海贫血的治疗。
除了铁载体外，一些致病细菌还产生血红素载体（hemophores，即血红素结合拾取蛋白）或具有直接与铁/血红素蛋白结合的受体。在真核生物中，增强铁溶解度和吸收的其他策略是使周围环境酸化（例如植物根部的利用）或在细胞外将Fe3+还原为更易溶解的Fe2+离子。
结构
[编辑]与其他自然界中丰富的金属离子相比，铁载体通常优先与Fe3+形成稳定的六齿、八面体复合物，尽管如果供体原子少于六个，水也可以配位。最有效的铁载体是每个分子具有三个双齿配体的铁载体，形成六齿复合物，并引起比单个铁离子与单独的配体螯合引起的熵变更小的熵变。 [13] Fe3+ 是一种强路易斯酸，它倾向于与强路易斯碱（例如阴离子或中性氧原子）配位。微生物通常将铁从铁载体中还原为Fe2+来释放，而Fe2+对这些配体的亲和力较小。[8][2]
铁载体通常根据螯合三价铁的配体进行分类。主要的铁载体类型包括儿茶酚盐（苯酚盐）、异羟肟酸和羧酸盐（例如柠檬酸的衍生物）。[3] 柠檬酸也可以充当铁载体。[14] 铁载体种类繁多可能是由于微生物在进化过程中承受的压力，导致它们产生结构不同的铁载体，而这些铁载体无法通过其他微生物特定的主动运输系统进行运输，或者在病原体被宿主生物灭活的情况下。[3]
多样性
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| 铁载体 | 生物 |
|---|---|
| 铁色素 | 稗粒黑粉菌 Ustilago sphaerogena |
| 去铁胺B
(去铁胺) |
毛链霉菌 Streptomyces pilosus
天蓝色链霉菌 Streptomyces coelicolor |
| 去铁胺E | 天蓝色链霉菌 Streptomyces coelicolor |
| 镰刀菌素C fusarinine C | 粉红镰孢菌 Fusarium roseum |
| 奥尼巴汀／奥尼杆菌素 ornibactin | 洋葱伯克霍尔德氏菌Burkholderia cepacia |
| 红酵母酸 | 果蝇红酵母 Rhodotorula pilimanae |
| 粪生素／库普罗根 coprogen | 真菌 |
| 气杆菌素 | 大肠埃希氏菌 Escherichia coli |
儿茶酚盐铁载体
| 铁载体 | 生物 |
|---|---|
| 肠杆菌素 | 大肠埃希氏菌
肠道细菌 |
| 芽孢杆菌素 | 枯草芽孢杆菌 Bacillus subtilis
炭疽芽孢杆菌 Bacillus anthracis |
| 弧菌素 | 霍乱弧菌 Vibrio cholerae |
| 分枝杆菌素 | 结核分枝杆菌 Mycobacterium tuberculosis |
| 沙莫切林／沙门氏菌素 salmochelin[16] | 沙门氏菌属菌种 Salmonella sp. |
混合配体
| 铁载体 | 生物 |
|---|---|
| 固氮菌素 azotobactin | 瓦恩兰德固氮菌 Azotobacter vinelandii |
| 绿脓杆菌素 | 铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa |
| 耶尔森菌素 | 鼠疫耶尔森氏菌 Yersinia pestis |
氨基羧酸配体
| 铁载体 | 生物 |
|---|---|
| 麦根酸 | Hordeum vulgare 大麦 |
| 烟胺 | 稻子 |
附录1中提供了铁载体结构的完整列表（超过250个）。[3]
生物功能
[编辑]细菌和真菌
[编辑]为了应对环境中铁的限制，参与微生物铁载体产生和吸收的基因被解除抑制，从而导致铁载体和适当的吸收蛋白质的制造。在细菌中，当细胞内铁浓度较高时，Fe2+依赖的阻遏物会与参与铁载体生成基因上游的脱氧核糖核酸（DNA）结合。当铁浓度较低时，Fe2+会与阻遏物分离，进而阻遏物又会与DNA分离，从而导致基因转录。在革兰氏阴性菌和富含腺嘌呤-胸腺嘧啶（AT）的革兰氏阳性菌中，这通常由Fur（铁吸收调节剂）阻遏物调节，而在富含鸟嘌呤-胞嘧啶（GC）的革兰氏阳性菌（例如放线菌门）中，则是DtxR（白喉毒素阻遏物），所谓的白喉棒状杆菌产生危险的白喉毒素也受该系统调节。[8]
随后，铁载体排泄到细胞外环境中，在那里铁载体起到隔离和溶解铁的作用。[3][17][18][19] 然后，铁载体被细胞外膜上的细胞特异性受体识别。[2][3][20] 在真菌和其他真核生物中，Fe-铁载体复合物可能在细胞外被还原为Fe2+，而在许多情况下，整个Fe-铁载体复合物会被主动运输跨细胞膜。在革兰氏阴性细菌中，这些复合物通过TonB依赖性受体运输到周质中，并通过ABC转运蛋白转移到细胞质中。[3][8][13][21]
一旦进入细胞质，Fe3+-铁载体复合物通常会被还原为 Fe2+并释放铁，尤其是在“较弱”的铁载体配体（例如异羟肟酸盐和羧酸盐）的情况下。铁载体分解或其他生物机制也会释放铁，[13] 特别是在儿茶酚酸盐（例如铁肠杆菌素）的情况下，其还原电位对于还原剂（例如黄素腺嘌呤二核苷酸）来说太低，因此需要酶促降解来释放铁。[10]
植物
[编辑]
虽然大多数土壤中的铁含量足以满足植物生长，但由于氢氧化铁(III)的溶解度低，铁缺乏症在石灰性土壤中是一个问题。石灰性土壤占世界农田面积的30%。在这种条件下，禾本科植物（禾草、谷物和水稻）会向土壤中分泌植物铁载体，[22] 典型的例子是脱氧麦根酸（Deoxymugineic acid）。植物铁载体的结构与真菌和细菌的铁载体不同，后者具有两个α-氨基羧酸结合中心和一个α-羟基羧酸单元。后者的双齿功能使植物铁载体对铁(III)具有较高的选择性。在缺铁土壤中生长时，禾本科植物的根会将铁载体分泌到根际。在拾取铁(III)时，铁-植物铁载体复合物通过质子同向转运机制跨细胞质膜运输。[23] 然后将铁 (III) 复合物还原为铁 (II)，并将铁转移到烟胺，尽管它与植物铁载体非常相似，但对铁 (II) 具有选择性，并且不会被根部分泌。[24] 烟胺将韧皮部中的铁转移到植物的所有部位。
螯合铜绿假单胞菌
[编辑]铁是铜绿假单胞菌／绿脓杆菌的重要营养物质，然而，铁在环境中不易被吸收。为了解决这个问题，绿脓杆菌会生成铁载体来结合和运输铁。[25] 但产生铁载体的细菌并不一定能直接获得铁摄入的益处。相反，细胞群落中的所有成员都有同等的可能性获得铁-铁载体复合物。铁载体的产生也需要细菌消耗能量。因此，铁载体的产生可以被视为一种利他性特征，因为它对局部群体有益，但对个体而言却代价高昂。这种利他性动态要求细胞群落中的每个成员都平等地为铁载体的产生做出贡献。但有时可能会发生突变，导致某些细菌产生的铁载体数量减少。这些突变赋予了细菌进化优势，因为细菌可以从铁载体的产生中获益，而无需承担能量成本。因此，可以将更多能量分配给生长。能够高效产生这些铁载体的细胞群体成员通常被称为合作者；而几乎不产生铁载体的成员通常被称为作弊者。[26] 研究表明，当合作者和作弊者一起成长时，合作者的适应度会下降，而作弊者的适应度会上升。观察发现，适应度变化的幅度会随着铁限制的增加而增大。[27] 随着适应能力的提高，作弊者可以胜过合作者；由于缺乏足够的铁载体产生，这会导致群体整体适应能力下降。
铜绿假单胞菌中绿脓杆菌素和铁载体的产生
[编辑]在最近的一项研究中，[28] 有人探索了细菌铜绿假单胞菌中铁载体绿脓杆菌素（pyoverdine，PVD）的产生。本研究重点关注PVD生物合成的构建、建模和动态模拟，[29] 通过系统性方法研究毒力因子。该方法认为，PVD合成的代谢途径受群体感应（quorum sensing，QS）现象的调控，群体感应是一种细胞通讯系统，允许细菌根据其种群密度协调其行为。
研究表明，随着细菌生长，细胞外QS信号分子的浓度也会增加，从而模拟了铜绿假单胞菌PAO1的自然行为。为了开展这项研究，我们基于iMO1056模型、铜绿假单胞菌PAO1菌株的基因组注释以及PVD合成的代谢途径，构建了铜绿假单胞菌的代谢网络模型。该模型涵盖PVD的合成、转运反应、交换和QS信号分子。
最终的模型被称为CCBM1146，[30] 结果表明，群体感应现象直接影响铜绿假单胞菌的代谢，使其朝着PVD生物合成的方向发展，而PVD的生物合成与QS信号强度的变化密切相关。这项研究是首个基于计算机模拟（in silico）的整合模型，该模型包含铜绿假单胞菌的QS基因调控网络和代谢网络，详细阐述了群体感应现象如何影响铜绿假单胞菌中绿脓杆菌和铁载体的产生。
此外，肿瘤内的铜绿假单胞菌可能通过产生绿脓杆菌素来拾取铁，从而间接保护肿瘤细胞免于铁死亡，这强调了铁死亡诱导剂硫链丝菌肽（thiostrepton），在癌症治疗中的必要性。[31]
生态
[编辑]铁载体在铁元素利用率低的生态位中变得至关重要，而铁是几乎所有需氧微生物生长的关键限制因素之一。铁载体主要有四种生态栖息地：土壤和地表水、海水、植物组织（病原体）和动物组织（病原体）。
土壤和地表水
[编辑]土壤是细菌和真菌的丰富来源。常见的革兰氏阳性菌种包括放线菌目、芽孢杆菌属、节杆菌属和诺卡氏菌属。许多此类菌种能够产生并分泌铁氧胺，这不仅能促进产铁菌的生长，还能促进其他能够利用外源铁载体的微生物种群的生长。土壤真菌包括曲霉菌和青霉菌，它们主要产生铁色素。这类铁载体由环状六肽组成，因此对腐殖质土壤中存在的多种水解酶引起的环境降解具有很强的抵抗力。[32] 含有腐烂植物的土壤pH值低至3—4。在这种情况下，产生异羟肟酸铁载体的生物由于这些分子极高的酸性稳定性而具有优势。淡水中的微生物种群与土壤相似，事实上许多细菌会被从土壤中冲刷掉。此外，淡水湖泊中含有大量的假单胞菌、氮单胞菌、气单胞菌和产碱杆菌。[33] 当铁载体被分泌到周围环境中时，铁载体可以被以细菌为食的捕食者（包括秀丽隐杆线虫）检测到，从而导致线虫迁移到细菌猎物身上。[34]
海水
[编辑]与大多数淡水水源不同，表层海水中的铁含量极低（上层200米内为1纳摩尔/升至1微摩尔/升），远低于钒、铬、钴、镍、铜和锌。这些铁几乎全部以三价铁的形式存在，并与有机配体形成络合物。[35] 低水平的铁限制了浮游植物的初级生产，并导致了铁假说的提出，[36] 该假说提出铁的流入将促进浮游植物的生长，从而减少大气中的二氧化碳。这一假设已在十多个不同的场合得到验证，所有案例都导致了大规模的藻华。然而，藻华持续时间不一。一些研究发现了一个有趣的现象：有机配体的浓度在短时间内增加，以匹配添加的铁的浓度，这暗示其可能来自生物，并且鉴于它们对铁的亲和力，可能具有铁载体或类铁载体的性质。[37] 值得注意的是，在铁诱导的藻华中，异养细菌的数量也显著增加。因此，浮游植物和异养细菌之间存在协同作用。浮游植物需要铁（由细菌铁载体提供），而异养细菌需要非二氧化碳碳源（由浮游植物提供）。
远洋环境的稀薄性质促进了大量的扩散损失，并使基于铁载体的常规铁吸收策略的效率成为问题。然而，许多异养海洋细菌确实会产生铁载体，尽管其特性与陆地生物产生的铁载体不同。许多海洋铁载体具有表面活性，并倾向于形成分子聚集体，例如水螯合蛋白（aquachelins）。脂肪酰基链的存在使这些分子具有较高的表面活性和形成胶束的能力。[38] 因此，这些分子在分泌时会与生物体表面以及彼此结合，从而减缓铁载体从分泌生物体扩散的速度，并维持相对较高的局部铁载体浓度。浮游植物对铁的需求量很高，但大多数（甚至可能是全部）浮游植物并不产生铁载体。然而，浮游植物可以借助膜结合还原酶从铁载体复合物中获取铁，[39] 当然也可以从铁（III）铁载体光化学分解产生的铁（II）中获取铁。因此，浮游植物吸收的大部分铁（可能是全部铁）依赖于细菌铁载体的产生。[40]
植物病原体
[编辑]
大多数植物病原体通过释放果胶酶侵入质外体，从而促进入侵生物的扩散。细菌通常通过气孔进入植物组织感染植物。进入植物后，它们在细胞间隙中扩散繁殖。细菌性维管束疾病的感染通过木质部在植物体内传播。
一旦进入植物，细菌就需要能够从两种主要的铁转运配体——烟胺和柠檬酸盐中拾取铁。[41] 为了做到这一点，它们会产生铁载体，因此肠道细菌菊花欧文氏菌（Erwinia chrysanthemi）会产生两种铁载体，即金杆菌素和无色杆菌素。[42] 黄单胞菌属植物病原体产生黄铁蛋白铁载体来拾取铁。[43]
与人类一样，植物也具有参与宿主防御的铁载体结合蛋白，例如主要的桦树花粉过敏原：垂枝桦I型过敏原，它们通常会被分泌出来并具有类似脂质运载蛋白的结构。[40]
动物病原体
[编辑]致病细菌和真菌已经发展出了在动物组织中生存的方法。它们可能侵入胃肠道（埃希氏菌属、志贺氏菌属和沙门氏菌属）、肺部（假单胞菌属、博德特氏菌属、链球菌属和棒状杆菌属）、皮肤（葡萄球菌属）或泌尿道（埃希氏菌属和假单胞菌属）。这些细菌可能在伤口处定植（弧菌属和葡萄球菌属），并导致败血症（耶尔森氏菌属和芽孢杆菌属）。一些细菌可以在细胞器中存活很长时间，例如分枝杆菌属。（见表）。由于细菌和真菌入侵的持续风险，动物已经基于免疫策略、补体系统、铁载体结合蛋白的产生以及铁的普遍“撤离”形成了多道防线。[44]
| 感染类型 | 生物 | 铁载体 |
|---|---|---|
| 痢疾 | 志贺氏菌属菌种 | 气杆菌素 |
| 肠道感染 | 大肠埃希氏菌 | 肠杆菌素 |
| 伤寒 | 沙门氏菌属菌种 | 沙门氏菌素 |
| 鼠疫／瘟疫 | 耶尔森氏菌属菌种 | 耶尔森菌素 |
| 霍乱 | 弧菌属菌种 | 弧菌素 |
| 肺部感染 | 假单胞菌属菌种 | 绿脓杆菌素 |
| 百日咳 | 博德特氏菌属菌种 | 碱化素 Alcaligin |
| 结核 | 结核分枝杆菌 | 分枝杆菌素 |
| 皮肤和粘膜感染 | 葡萄球菌属菌种 | 葡萄球菌铁蛋白A |
| 炭疽 | 炭疽芽孢杆菌 | 石油巴克汀／石油杆菌素 |
大多数动物体内存在两种主要的铁结合蛋白，它们能够抵御微生物入侵——细胞外保护由转铁蛋白家族提供，细胞内保护由铁蛋白提供。转铁蛋白在血清中的含量约为30微摩尔（μM），包含两个铁结合位点，每个位点对铁均具有极高的亲和力。正常情况下，转铁蛋白的饱和度约为25—40%，这意味着血清中任何可自由利用的铁都会被立即清除，从而抑制微生物生长。大多数铁载体无法从转铁蛋白中去除铁。哺乳动物也会产生乳铁蛋白，它与血清转铁蛋白相似，但对铁的亲和力更高。[45] 乳铁蛋白存在于汗液、泪液和乳汁等分泌液中，从而最大限度地减少细菌感染。
铁蛋白存在于细胞质中，将细胞内铁水平限制在约1μM。铁蛋白比转铁蛋白大得多，能够以无毒形式结合数千个铁原子。铁载体无法直接从铁蛋白中转移铁。
除了这两类铁结合蛋白外，一种激素——铁调素，也参与控制吸收性肠细胞、储铁性肝细胞和巨噬细胞释放铁。[46] 感染会导致炎症和白细胞介素-6 (IL-6) 的释放，从而刺激铁调素的表达。在人类中，IL-6的产生会导致血清铁水平降低，使入侵的病原体难以感染。这种铁缺乏已被证明会限制细菌在细胞内外的生长。[44]
除了“铁撤回”策略外，哺乳动物还会产生一种铁载体结合蛋白——铁螯蛋白（siderochelin）。铁螯蛋白是脂质运载蛋白家族的成员，该家族虽然序列多样，但具有高度保守的结构折叠，即一个8链反向平行的β桶状结构，与多个相邻的β链形成结合位点。铁螯蛋白（脂质运载蛋白2）的疏水口袋中也含有3个带正电荷的残基，这些残基为铁(III)-肠杆菌素提供了高亲和力的结合位点。[10] 铁载蛋白是一种有效的抗大肠杆菌的抑菌剂。感染后，巨噬细胞和肝细胞都会分泌铁载蛋白，而肠杆菌素则会从细胞外空间被清除。
医疗应用
[编辑]铁载体在医学上可用于铁和铝超载治疗以及抗生素的改善靶向性。[47][48][3] 了解铁载体的机制途径为设计小分子抑制剂提供了机会，这些抑制剂可以阻止铁载体的生物合成，从而在铁限制环境中阻止细菌的生长和毒力。[49][50]
由于铁载体对铁具有高亲和力，其可用作促进人体铁动员的药物，尤其是在治疗铁病方面。一种潜在的强大应用是利用铁载体的铁转运能力，通过制备铁载体与抗菌剂的结合物，将药物运送到细胞内。由于微生物仅识别和利用某些铁载体，因此预计此类结合物具有选择性抗菌活性。[47][13] 一个例子是头孢菌素类抗生素头孢地尔。[51]
微生物铁转运（铁载体）介导的药物递送利用铁载体作为铁递送剂的识别能力，使微生物吸收附着有药物的铁载体结合物。这些药物对微生物具有致死性，并在微生物吸收铁载体结合物后导致其细胞凋亡。[47] 通过将铁载体的铁结合功能基团添加到抗生素中，其效力得到了显著提高。这得益于铁载体介导的细菌铁吸收系统。
农业应用
[编辑]禾本科（禾草）包括大麦和小麦等具有重要农业意义的物种，能够通过其根部向周围的土壤根际释放植物铁载体，从而有效地隔离铁。[17] 根际微生物产生的化合物也能提高铁的利用率和吸收率。燕麦等植物能够通过这些微生物铁载体吸收铁。已证明植物能够利用异羟肟酸型铁载体铁色素、红酵母酸和铁氧胺B；儿茶酚型铁载体、农杆菌素；以及由腐生根定植细菌生物合成的混合配体儿茶酚-异羟肟酸-羟基酸铁载体。所有这些化合物均由根际细菌菌株产生，这些菌株营养需求简单，在自然界中存在于土壤、植物叶片、淡水、沉积物和海水中。[52]
荧光假单胞菌已被公认为是针对某些土传植物病原体的生物防治剂。它们会产生黄绿色色素（绿脓杆菌素），在紫外线下发出荧光，并起到铁载体的作用。它们会剥夺病原体生长和致病所需的铁。[53]
其他金属离子螯合物
[编辑]铁载体，无论是天然的还是合成的，都可以螯合铁离子以外的金属离子。例如铝、[2][20][52][54] 镓、[2][20][52][54] 铬、[20][52] 铜、[20][52][54] 锌、[20][54] 铅、[20] 锰、[20] 镉、[20] 钒、[20] 锆、[55] 铟、[20][54] 钚、[56] 锫、 锎[57] 和铀.[56]
相关流程
[编辑]吸收铁的替代方法是表面还原、降低pH值、利用血红素或提取蛋白质复合金属。[2] 近期数据表明，海洋细菌在磷酸盐限制生长条件下产生了性质类似于铁载体的铁螯合分子。自然界中，磷酸盐会与不同类型的铁矿物结合，因此有人推测细菌可以利用类铁载体分子溶解此类复合物，从而获取磷酸盐。[58]
参阅
[编辑]参考文献
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延伸阅读
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