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施特雷克尔氨基酸合成反应

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施特雷克尔合成
Strecker synthesis
命名根据 阿道夫·施特雷克尔（英语：Adolph Strecker）
反应类型 取代反应
标识
有机化学网站对应网页 strecker-synthesis
RSC序号 RXNO:0000207

施特雷克尔氨基酸合成反应（英語：Strecker amino acid synthesis），也简称施特雷克尔合成（Strecker synthesis），是一种在氨存在下，通过醛与氰化物反应合成氨基酸的方法。该缩合反应生成α-氨基腈，随后水解得到目标氨基酸。[1][2] 该方法用于从甲硫基丙醛（英语：Methional）商业化生产外消旋甲硫氨酸。[3]

伯胺和仲胺也能生成N-取代氨基酸。同样，用酮代替醛，可以生成α,α-二取代氨基酸。[4]

反应机理

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在反应过程的第一阶段，羰基转化为亚胺离子，氰离子随后加成到亚胺离子上。首先，醛的羰基氧被质子化，然后氨对羰基碳进行亲核攻击。经过后续的质子交换后，脱水生成亚胺离子中间体。氰离子随后进攻亚胺碳，生成氨基腈。

施特雷克尔合成反应机理，第1部分。
施特雷克尔合成反应机理，第1部分。

在反应过程的第二部分，腈发生水解。首先，氨基腈的腈氮原子被质子化，腈碳原子受到水分子的亲核攻击。质子交换后，水分子对原腈碳原子进行亲核攻击，生成1,2-二氨基二醇。随后，氨基质子化后消除氨，最后羟基去质子化生成氨基酸。

施特雷克尔合成机理
施特雷克尔合成机理

不对称施特雷克尔反应

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施特雷克尔合成的一个例子是以甲基异丙基酮为起始原料，以多公斤级规模合成L-缬氨酸衍生物：[5]

(CH
3)
2CHC(O)CH
3 + HCN + NH
3 → (CH
3)
2CHC(CN)(NH
2)CH
3 + H
2O

3-甲基-2-丁酮与氰化钠和氨的初始反应产物可通过加入L-酒石酸进行拆分。相比之下，不对称施特雷克尔反应则无需拆分剂。用(S)-α-苯乙胺（英语：1-Phenylethylamine）代替氨作为手性辅助剂，最终反应产物为手性丙氨酸。[6]

催化不对称施特雷克尔合成。催化剂1a基于手性1,1'-联-2-萘酚（BINOL），其中“R”表示手性。“Boc”是叔丁氧羰基保护基。

可以使用硫脲衍生的催化剂进行催化不对称施特雷克尔反应。[7]2012年，采用BINOL衍生的催化剂生成手性氰化物阴离子（见图）。[8]

历史

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德国化学家阿道夫·施特雷克尔（英语：Adolph Strecker）发现了由醛或酮生成氨基酸的一系列化学反应。[9][10] 在此反应中使用氨或铵盐可得到未取代的氨基酸。最初的施特雷克尔反应中，乙醛、氨和氰化氢结合，水解后生成丙氨酸。研究表明，用伯胺和仲胺代替铵盐可得到N-取代的氨基酸。[10]

经典的施特雷克尔合成得到的是α-氨基酸的外消旋混合物，但人们已经开发出几种使用不对称助剂[11] 或不对称催化剂[12][13] 的替代方法。

不对称施特雷克尔反应（asymmetric Strecker reaction）最早由原田于1963年报道。[14] 1996年首次报道了使用手性催化剂进行不对称合成。[15] 然而，该决定于2023年被撤回。[16]

氨基酸的商业合成

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除了施特雷克尔合成法之外，还有几种合成氨基酸的方法。[17][3]

然而，氨基酸的商业化生产通常依赖于以葡萄糖为碳源、能够过量生产特定氨基酸的突变细菌。此外，氨基酸还可以通过合成中间体的酶促转化来生产。2-氨基噻唑啉-4-羧酸是L-半胱氨酸工业合成中的一种中间体。天冬氨酸则是在裂解酶的作用下，通过氨与富马酸加成反应制得。[3]

参考文献

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  1. ^ dl-Alanine. Organic Syntheses. 1929, 9: 4. doi:10.15227/orgsyn.009.0004. 
  2. ^ a-Aminoisobutyric Acid. Organic Syntheses. 1931, 11: 4. doi:10.15227/orgsyn.011.0004. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Drauz, Karlheinz; Grayson, Ian; Kleemann, Axel; Krimmer, Hans-Peter; Leuchtenberger, Wolfgang; Weckbecker, Christoph, Amino Acids, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Weinheim: Wiley-VCH, 2005, doi:10.1002/14356007.a02_057.pub2 
  4. ^ Masumoto, Shuji; Usuda, Hiroyuki; Suzuki, Masato; Kanai, Motomu; Shibasaki, Masakatsu. Catalytic Enantioselective Strecker Reaction of Ketoimines. Journal of the American Chemical Society. May 2003, 125 (19): 5634–5635. Bibcode:2003JAChS.125.5634M. PMID 12733893. doi:10.1021/ja034980+. 
  5. ^ Kuethe, Jeffrey T.; Gauthier, Donald R.; Beutner, Gregory L.; Yasuda, Nobuyoshi. A Concise Synthesis of (S)-N-Ethoxycarbonyl-α-methylvaline. The Journal of Organic Chemistry. September 2007, 72 (19): 7469–7472. PMID 17713956. doi:10.1021/jo7012862. 
  6. ^ Wang, Jun; Liu, Xiaohua; Feng, Xiaoming. Asymmetric Strecker Reactions. Chemical Reviews. 9 November 2011, 111 (11): 6947–6983. PMID 21851054. doi:10.1021/cr200057t. 
  7. ^ Zuend, Stephan J.; Coughlin, Matthew P.; Lalonde, Mathieu P.; Jacobsen, Eric N. Scaleable catalytic asymmetric Strecker syntheses of unnatural α-amino acids. Nature. October 2009, 461 (7266): 968–970. Bibcode:2009Natur.461..968Z. PMC 2778849 可免费查阅. PMID 19829379. doi:10.1038/nature08484. 
  8. ^ Yan, Hailong; Suk Oh, Joong; Lee, Ji-Woong; Eui Song, Choong. Scalable organocatalytic asymmetric Strecker reactions catalysed by a chiral cyanide generator. Nature Communications. 20 November 2012, 3 (1): 1212. Bibcode:2012NatCo...3.1212Y. PMID 23169053. doi:10.1038/ncomms2216 可免费查阅. 
  9. ^ Strecker, Adolph. Ueber die künstliche Bildung der Milchsäure und einen neuen, dem Glycocoll homologen Körper. Annalen der Chemie und Pharmacie. 1850, 75 (1): 27–45. doi:10.1002/jlac.18500750103. 
  10. ^ 10.0 10.1 Strecker, Adolph. Ueber einen neuen aus Aldehyd - Ammoniak und Blausäure entstehenden Körper. Annalen der Chemie und Pharmacie. 1854, 91 (3): 349–351. doi:10.1002/jlac.18540910309. 
  11. ^ Davis, Franklin A.; Reddy, Rajarathnam E.; Portonovo, Padma S. Asymmetric strecker synthesis using enantiopure sulfinimines: A convenient synthesis of α-amino acids. Tetrahedron Letters. December 1994, 35 (50): 9351–9354. doi:10.1016/S0040-4039(00)78540-6. 
  12. ^ Ishitani, Haruro; Komiyama, Susumu; Hasegawa, Yoshiki; Kobayashi, Shū. Catalytic Asymmetric Strecker Synthesis. Preparation of Enantiomerically Pure α-Amino Acid Derivatives from Aldimines and Tributyltin Cyanide or Achiral Aldehydes, Amines, and Hydrogen Cyanide Using a Chiral Zirconium Catalyst. Journal of the American Chemical Society. February 2000, 122 (5): 762–766. Bibcode:2000JAChS.122..762I. doi:10.1021/ja9935207. 
  13. ^ Huang, Jinkun; Corey, E. J. A New Chiral Catalyst for the Enantioselective Strecker Synthesis of α-Amino Acids. Organic Letters. December 2004, 6 (26): 5027–5029. PMID 15606127. doi:10.1021/ol047698w. 
  14. ^ Harada, Kaoru. Asymmetric Synthesis of α-Amino-acids by the Strecker Synthesis. Nature. December 1963, 200 (4912): 1201. Bibcode:1963Natur.200.1201H. PMID 14089910. S2CID 43857409. doi:10.1038/2001201a0 可免费查阅. 
  15. ^ Iyer, Mani S.; Gigstad, Kenneth M.; Namdev, Nivedita D.; Lipton, Mark. Asymmetric Catalysis of the Strecker Amino Acid Synthesis by a Cyclic Dipeptide. Journal of the American Chemical Society. January 1996, 118 (20): 4910–4911. Bibcode:1996JAChS.118.4910I. PMID 24178715. doi:10.1021/ja952686e. 
  16. ^ Iyer, Mani S.; Gigstad, Kenneth M.; Namdev, Nivedita D.; Lipton, Mark. Retraction of "Asymmetric Catalysis of the Strecker Amino Acid Synthesis by a Cyclic Dipeptide″. Journal of the American Chemical Society. 2023-06-29, 145 (27): 15016. Bibcode:2023JAChS.14515016I. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/jacs.3c03705 可免费查阅 （英语）. 
  17. ^ Duthaler, Rudolf O. Recent developments in the stereoselective synthesis of α-aminoacids. Tetrahedron. January 1994, 50 (6): 1539–1650. doi:10.1016/S0040-4020(01)80840-1. 

参阅

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