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性早熟症

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性早熟
异名過早發育
病因特發性、腦瘤
分类和外部资源
醫學專科婦科學、男科學、內分泌學
ICD-10E30.1、​E22.8
ICD-9-CM259.1
OMIM176400
DiseasesDB10519
MedlinePlus001168
eMedicine924002
Orphanet95708
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在醫學上，性早熟（英語：precocious puberty）是指青春期在異常早的年齡出現。在大多數情況下，這一過程在各方面都是正常的，只是發生的年齡異常提前，僅僅代表正常發育的一種變異。此時會出現第二性徵的早期發育，並且配子生成（gametogenesis）也會提前開始。性早熟分為兩種類型：真性性早熟（true precocious puberty）和假性性早熟（pseudoprecocious puberty）。在少數患有性早熟的兒童中，這種早期發育是由疾病引發的，例如腦部腫瘤或損傷。 [1]

即使沒有潛在疾病，異常過早的青春期也可能對社交行為和心理發展產生不良影響（例如擁有比同齡人更成熟的知識、感到自卑、嘗試參與並建立與年長者的友誼、抑鬱）。受影響的兒童還面臨成年後身高潛力降低以及可能的終身健康風險。

中樞性性早熟可以通過抑制促進性類固醇生成的腦垂體激素來治療。與之相反的情況是青春期延遲。 [2] [3]這個術語在不同語境下有幾個略微不同的含義，通常可以從上下文中看出。在最廣義的情況下，並且常簡化為「早發育」，「性早熟」有時指任何由於任何原因導致的性激素效應，比通常年齡更早出現，特別是當它被視為醫學問題時。「早熟」的更嚴格定義可能僅指中樞性青春期在統計上指定的年齡之前開始（例如，比人口平均值低2.5個标准差）[4]，或基於專家建議的年齡（在該年齡之前發現異常原因的可能性超過可忽略的程度），或者基於對早發育可能產生不良影響的年齡的判斷。醫學上常用的定義是：女孩在8歲之前或男孩在9歲之前開始青春期。[5]

原因

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阴毛、乳房或生殖器的早期發育，可能源於自然的早熟成熟，或由其他多種情況引起。

中枢性

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如果原因可追溯至下丘脑或腦垂体，則被視為中樞性性早熟。此類型的其他名稱包括「完全性」或「真性」性早熟。

中枢性性早熟的原因包括：

中枢性性早熟也可由脑肿瘤、感染（最常见的是结核性脑膜炎，尤其是在发展中国家）、创伤、脑积水和安杰尔曼综合征引起。 [6]性早熟與骨齡提前有關，這會導致骨骺過早閉合，從而造成最終身高降低並導致矮小。 [7]

腎上腺皮質嗜酸細胞瘤（adrenocortical oncocytoma）屬於罕見腫瘤，大多為良性且無功能性。截至2013年，僅報告過三例具功能性的腎上腺皮質嗜酸細胞瘤。患有此腫瘤的兒童會出現「早發陰毛、陰蒂肥大，以及血清脫氫表雄酮硫酸鹽（DHEA-S）和睾酮升高」，這些都是與性早熟相關的臨床表現。 [8] [9]

女孩的性早熟定義為在8歲之前開始青春期。記錄中最年輕的母親是琳娜·梅迪納，她在5歲7個月17天時生下孩子[10]（另一份報告則記載為6歲5個月）。[11]

据报道，「在部分患有鞍上蛛網膜囊腫（suprasellar arachnoid cysts, SAC）的患者中，曾報告出現中樞性性早熟（CPP）；而股骨頭滑脫（SCFE）則可能發生於CPP患者，原因是快速生長及生長激素分泌的變化。」 [12]

如果找不到任何原因，則被視為特發性或體質性。

外周性

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外周性性早熟（peripheral precocious puberty），也稱為 假性性早熟（pseudoprecocious puberty）、GnRH非依賴性性早熟。這表示青春期特徵的出現與中樞（下丘腦-垂體）無關，而是由其他異常來源分泌的性類固醇所引起的。這種情況在兒童中通常被視為為較嚴重的形式。症狀通常是腎上腺增生的後遺症（最常見原因為21-羟化酶缺乏症，較少見為11-β羥化酶缺乏症），其表現包括但不限於高血壓、低血壓、電解質不平衡、女性生殖器模糊、女性男性化的徵象。血液檢查通常顯示雄激素水平較高，而皮質醇水平較低。

原因可能包括：

同性與異性

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一般而言，性早熟患者會出現與其性別相符的第二性徵，這稱為同性性早熟（isosexual precocity）。[15]

在某些情況下，患者可能會出現異性特徵。例如，男性可能出現乳房發育及其他女性特徵，而女性可能出現聲音低沉及面部毛髮增多。這種情況稱為異性性早熟（heterosexual 或 contrasexual precocity）。例如，一種極罕見的遺傳疾病「芳香化酶過量綜合徵（aromatase excess syndrome）」會導致體內雌激素水平極高，患者通常會出現性早熟，且男女皆呈現過度女性化。

相反的情況是先天性腎上腺增生（CAH），由於21-羟化酶缺乏症導致雄激素過多，使男女患者皆呈現過度男性化。 [15]

相關研究

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雖然早熟的確切原因仍不完全清楚，但研究顯示，飲食中脂肪含量高、缺乏運動或肥胖的女孩，更容易出現較早的身體成熟。 [16] [17]「肥胖女孩（定義為至少超重10公斤，即22磅），在9歲生日之前發育乳房並在12歲之前開始月經的機率高達80%；而西方國家的平均初經年齡約為12.7歲。」[17]除了飲食和運動習慣之外，接觸模仿雌激素作用的化學物質（稱為「類雌激素」xenoestrogens）也是女孩早熟的另一個可能原因。双酚 A（Bisphenol A, BPA）是一種存在於硬質塑料中的類雌激素，已被證實會影響性發育。 [18] 「然而，除了肥胖之外，可能還有其他因素（例如遺傳或環境因素），用以解釋黑人女孩早熟率高於白人女孩的現象。」 [16]雖然越來越多女孩在更年輕的年齡進入青春期，但新的研究顯示，一些男孩實際上青春期開始得更晚（青春期延迟）。 [19] [20] 「美國密歇根大學健康系統的研究人員指出，美國兒童肥胖和超重比例的增加，可能導致男孩青春期開始時間延後。」 [20]

在一名9歲男孩的血清和腦脊液中觀察到高水平的β-hCG，提示存在松果體腫瘤。該腫瘤稱為「分泌絨毛膜促性腺激素的松果體腫瘤（chorionic gonadotropin secreting pineal tumor）」。放射治療和化學治療可縮小腫瘤，並使β-hCG水平恢復正常。 [21]

在一項對新生鼠使用褪黑激素的研究中，結果顯示褪黑激素水平升高可能與部分早熟病例有關。 [22]

已有報告指出，特發性中樞性性早熟（ICPP）存在家族性病例，這使研究人員相信 ICPP 可能存在特定的基因調控因子。LIN28 [23]基因，以及編碼瘦素（leptin）及其受體的 LEP 和 LEPR[24] 基因的突變，已被證實與性早熟有關。LIN28 與青春期時間的關聯性在體內實驗中得到驗證：當發現小鼠異位過度表達 LIN28 時，其青春期前的生長期延長，且青春期的開始顯著延遲。 [25]

KISS1（kisspeptin）及其受體 KISS1R（又稱 GPR54）參與 GnRH 分泌與青春期啟動，這些基因的突變也被認為可能是 ICPP（特發性中樞性性早熟）的原因[26][27]。然而，這仍是一個有爭議的研究領域，一些研究者發現 LIN28 和 KISS1/KISS1R 基因的突變與 ICPP 並無共同的致病關聯。 然而，這仍是一個有爭議的研究領域，一些研究者發現 LIN28 和 KISS1/KISS1R 基因的突變與 ICPP 並無共同的致病關聯。 [28]

MKRN3 基因是一個母源印記基因，最早於1999年由鍾等人克隆。MKRN3 原名為「鋅指蛋白127」（Zinc finger protein 127），位於人類第15號染色體長臂的 普拉德-威利综合征關鍵區域。此基因已被確認與早發性性發育或中樞性性早熟（CPP）有關。 [29]MKRN3 似乎在下丘腦-垂體軸中扮演「剎車」角色，因此當蛋白質功能喪失時，GnRH 通路會過早啟動，導致表現型 CPP。 [30] 帶有 MKRN3 突變的患者，均呈現典型 CPP 表徵，包括乳房或睾丸早期發育、骨齡提前，以及 GnRH 和 LH 水平升高。 [31]

诊断

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研究顯示，女孩乳房發育及男女陰毛出現的年齡，較過去世代更早。 [16] [32] [33]因此，8歲或9歲的「早熟」在女孩中已不再被視為異常[19]。 然而，雖然醫學上不算異常，對父母而言仍可能造成困擾[34]，並且對心理尚未成熟的孩子可能有害。 [35]

沒有一個年齡能完全區分正常與異常，但以下年齡界線被認為能降低漏診重大疾病的風險：

早期性發育需要評估，因為它可能：

  • 導致骨齡提前，降低最終身高
  • 暗示腫瘤或其他嚴重問題
  • 使孩子（尤其是女孩）成為成人性關注的對象 [17] [36]

治疗

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一種可能的治療方法是使用芳香化酶抑制劑阿那曲唑。其他可能的治療包括促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，如组氨瑞林、曲普瑞林或亮丙瑞林。間歇性使用 GnRH 類似物會刺激腦垂體釋放促卵泡激素(FSH) 和促黄体激素(LH)。[37]曲普瑞林長效釋放劑廣泛用於治療兒童中樞性性早熟（CPP）。 [38]

青春期阻斷劑（puberty blockers）的作用機制是穩定青春期症狀、降低生長速度並減緩骨骼成熟。治療效果通常從身高、繁殖功能、代謝及心理社會指標進行評估。對身高影響最顯著的是青春期在6歲前開始的兒童；然而，不同研究結果存在差異，原因包括研究設計、症狀出現時間及治療終止時間不同[39]。一項研究顯示，接受青春期阻斷劑治療的女性與未治療者相比，在月經不規則、懷孕或妊娠結局方面無顯著差異[40]。與沒有發育問題的個體相比，性早熟、早期腎上腺發育或早期正常青春期的患者在治療後壓力較小[41]。

青春期阻斷劑也用於治療因下丘腦錯構瘤或先天性腎上腺增生等疾病引起的中樞性性早熟。此外，對於嚴重特發性矮小兒童，青春期阻斷劑可延長骨骺閉合前的生長時間。 [42]

在美國，自1993年起，美国食品药品监督管理局 (FDA)已批准青春期阻斷劑用於治療性早熟。[43]目前，FDA 規範下青春期阻斷劑屬於治療中樞性性早熟的標準適應症。[44][45]

多年来， FDA 、内分泌学会、和许多其他儿科协会一直支持在中枢性性早熟（CPP）中使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHas） 。 [46]

2009 年，勞森·威爾金斯兒科內分泌學會與歐洲兒科內分泌學會發表聯合聲明，[47]強調 GnRH 類似物在早發中樞性性早熟治療中的有效性，並確認其對提高成年身高有正面影響[47][48]。然而，這些學會認為，在將 GnRH 類似物常規應用於其他疾病前，仍需進一步研究[47]。

總體而言，青春期阻斷劑在治療性早熟方面展現出極佳的安全性與有效性。

副作用

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最常見的副作用包括非特異性頭痛、潮熱以及與植入物相關的皮膚反應。 [49]

一項針對使用 GnRH 類似物治療性早熟的長期影響的系統性回顧顯示，治療期間骨质密度会降低，但治療結束後會恢復正常，且對骨量峰值沒有持續影響。 [50]

預後與心理社會影響

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早熟被認為會增加女孩遭受性侵犯的風險； [17] [36]然而，目前尚未確立因果關係。 [36]早熟還會使女孩更容易遭受嘲笑或霸凌、增加心理健康問題的風險，並導致成年後身材矮小。 [17] 如今，年僅8歲的女孩越來越多開始月经、乳房发育、長出陰毛和腋毛；這些「生理里程碑」在過去通常要到13歲或更晚才出現。非裔美國女孩尤其容易早熟。[16]

雖然男孩因早熟面臨的問題少於女孩，但早熟對男孩並非總是正面影響。男孩的性成熟過早可能伴隨因青春期激素激增而導致的攻擊性增加。社會可能認為他們情感更成熟，但實際上其认知和社交發展可能落後於身體發育。[51]研究顯示，早熟男孩更可能有性行為，並更容易參與高風險行為。

历史

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「Pubertas praecox」是自18世紀90年代起醫師使用的拉丁術語。自古以來，對青春期（包括月經、生殖）時間的各種假設和推論屢見不鮮，直到近代早期，仍以氣質、體液學說、体质人类学，或全身或局部「血液過多」等概念來解釋。[52]

参见

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