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纳曲酮

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纳曲酮
臨床資料
读音/ˌnælˈtrɛksn/
商品名Revia、Vivitrol、Depade及其他
其他名稱EN-1639A; UM-792; ALKS-6428; N-cyclopropylmethylnoroxymorphone; N-cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydromorphinone; 17-(cyclopropylmethyl)-4,5α-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa685041
核准狀況
懷孕分級
给药途径口服給藥, 肌肉注射, 皮下植入英语subcutaneous implant
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度5–60%[5][6]
血漿蛋白結合率20%[5][2]
药物代谢肝臟 (非細胞色素P450代謝)[10]
代謝產物6β-那曲醇英语6β-naltrexol及其他[5]
藥效起始時間英语Onset of action30分鐘[7]
生物半衰期口服 (Revia):[2]
• 纳曲酮: 4小時
• 6β-那曲醇: 13小時
口服 (Contrave):[3]
• 纳曲酮: 5小時
肌肉注射 (Vivitrol):[4]
• 纳曲酮e: 5–10天
• 6β-那曲醇: 5–10天
作用時間>72小時[5][8][9]
排泄途徑尿[2]
识别信息
  • (4R,4aS,7aR,12bS)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one
CAS号16590-41-3  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.036.939 編輯維基數據鏈接
化学信息
化学式C20H23NO4
摩尔质量341.41 g·mol−1
3D模型(JSmol
熔点169 °C(336 °F)
  • O=C4[C@@H]5Oc1c2c(ccc1O)C[C@H]3N(CC[C@]25[C@@]3(O)CC4)CC6CC6
  • InChI=1S/C20H23NO4/c22-13-4-3-12-9-15-20(24)6-5-14(23)18-19(20,16(12)17(13)25-18)7-8-21(15)10-11-1-2-11/h3-4,11,15,18,22,24H,1-2,5-10H2/t15-,18+,19+,20-/m1/s1 checkY
  • Key:DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N checkY

纳曲酮INN:naltrexone)商品名有 Revia、Vivitrol 等,是一种阿片受体拮抗剂,主要用於阿片类药物成瘾阿片類藥物使用障礙)者的治疗,对酒精使用障礙亦有功效,經由減少物質使用障礙和其相關的欣快感來達到療效[7]。纳曲酮化学结构与纳洛酮相似,对μ受体、δ受体和κ受体均可拮抗,拮抗强度在人体中约为纳洛酮的2倍,作用持续时间可长达24h[12]

纳曲酮也被發現對治療其他成癮症有效,而被醫界作仿單標示外使用[13]。藥物的給藥途徑有口服或是肌肉注射,藥效在攝入後30分鐘內開始發揮,但減少對阿片類藥物的渴望將需要幾週時間才能達成[7]

使用纳曲酮的副作用有:睡眠困難、焦慮噁心頭痛[7]對於仍在使用阿片類藥物的人,可能會引發阿片類物質戒斷症狀。[7]不建議有肝功能衰竭者使用。[7]目前尚不清楚個體於懷孕期間使用對於胎兒是否安全。[7][14]纳曲酮是一種阿片類藥物拮抗劑英语opioid antagonist,其作用是透過阻斷類阿片的效果,包括藥物性的阿片類物質以及大腦自然產生的阿片類物質(內啡肽)。[7]

纳曲酮於1965年首次製成,並於1984年在美國獲准用於醫療用途。[7][15]纳曲酮與安非他酮結合成為複方藥纳曲酮/安非他酮英语naltrexone/bupropion,品牌名稱為Contrave),可用於治療肥胖症[16]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。[17]在2021年,纳曲酮是美國排名第254位最常被開立處方的藥物,累積的處方箋數量超過100萬張。[18][19]

醫療用途

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酒精使用障礙

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纳曲酮作為治療酗酒的藥物方面,已歷經充分的研究。[13]研究顯示纳曲酮能透過減少飲酒後大腦釋放的多巴胺,來降低個體飲酒的量和頻率。[20]但它似乎不能讓原本喝酒的人數減少。[20]其整體治療效益被形容為"溫和" 。[21][22][23][24]

阿坎酸在消除酒精濫用方面可能比纳曲酮更有效,而纳曲酮則在更大程度上是減少對酒精的渴求。[25]

阿片類藥物使用障礙

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長效注射式纳曲酮(品牌名稱為Vivitrol)是一種阿片類藥物拮抗劑,能夠阻斷海洛因及其他阿片類藥物的效果,並能減少海洛因使用,效果優於安慰劑[26]纳曲酮與美沙酮丁丙諾啡不同,不屬於受管制藥物。[26]

纳曲酮可在使用數週後開始減少對阿片類藥物的渴求,並能降低服藥期間的過量風險。不過,對於停止治療者,其過量的風險仍是一種隱憂。[27]此藥物的注射劑型(每月注射一次),在治療阿片類藥物使用方面,其遵從性和療效優於口服劑型的。[28]

其他用途

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纳曲酮與伐尼克蘭(品牌名稱Chantix)不同,對於戒菸無效。[29]此外,科學界也在研究使用纳曲酮以減少行為成癮英语behavioral addiction,例如賭博成癮、非自殺性自傷疾患(NSSID)和竊盜癖,以及性衝動行為,無論是對性犯罪者或非犯罪者(例如:強迫性觀看色情內容和自慰)。研究結果顯示出前景看好。在一項研究中,大多數性犯罪者報告其性衝動和幻想顯著減少,而一旦停藥便會恢復到基線水平。病例報告也顯示只要持續服藥,賭博和其他強迫行為就會停止。[30][31]

市售劑型

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市面販售最常見的纳曲酮劑型是口服錠劑(每錠50毫克)。[32]此外,也有用於長效型注射的Vivitrol劑型,每瓶含有380毫克的藥物。[32][33]還有一種透過手術置入的皮下植入裝置。[34]這種植入裝置在澳大利亞生產,但僅供出口,未獲授權在該國境內使用。[35]迄2009年,纳曲酮植入裝置在治療海洛因依賴方面,已顯示出優於口服劑型的。[36]

禁忌症

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患有急性肝炎或肝功能衰竭的人禁用纳曲酮。此外,在近期(通常指7至10天內)使用過阿片類藥物的人也不應使用。

副作用

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使用纳曲酮最常出現的副作用是腹瀉和腹部痙攣等腸胃道不適。[2]這些不良反應類似於阿片類藥物戒斷症狀,因為μ-阿片類受體英语μ-opioid receptor經阻斷後會增加腸胃蠕動。

副作用依發生率分類:

  • 超過10%,出現睡眠困難、焦慮、神經緊張、腹痛/痙攣、噁心及/或嘔吐、精力減退、關節/肌肉疼痛、頭痛。[2]
  • 低於10%,出現食慾不振、腹瀉、便祕、口渴/精力增加、情緒低落、煩躁、頭暈、皮遲泄勃起功能障礙、發冷。[2]
  • 還有其他多種不良事件多種發生率(低於1%)。[2]

阿片類藥物戒斷

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纳曲酮應在患者戒斷阿片類藥物數天後(通常為7至10天)才可開始使用。這是因為如果患者體內仍有阿片類藥物,服用纳曲酮將會使其從受體上移位,而引發急性戒斷反應。具體的戒斷時間可能短於7天,取決於患者所使用的阿片類藥物生物半衰期。有些醫生會使用納洛酮測試來確認個案體內是否仍殘留阿片類藥物。這項測試是給予一劑納洛酮,並監測是否出現阿片類藥物戒斷症狀。如果出現,則不應開始使用纳曲酮。[37]

不良反應

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纳曲酮是否會引起煩躁不安、憂鬱失樂或其他令人不適的影響,已有大量研究和審查可供參考。[38][39][40][41]在針對一般人和戒斷阿片類藥物者的早期研究中,纳曲酮的急性及短期使用據稱會產生多種不良反應,包括疲勞、精力喪失、嗜睡、輕度煩躁不安、憂鬱、頭暈、暈眩、意識混亂、噁心、腸胃道不適、出汗以及偶爾出現的失實症[40][42][43][44][45]然而這些研究規模較小,多數未經對照組控制,且使用主觀方式評估。[45][38]後續針對纳曲酮治療酒精或阿片類藥物依賴的長期研究,並未報告有多數個案會出現煩躁不安或憂鬱的狀況。[40][46][45] According to one source:[39]

肝臟損傷

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據報導,當纳曲酮使用劑量超過建議標準時,可能會導致肝臟損傷。[24]美國食品藥物管理局(FDA)對此罕見副作用發出黑框警告。一些醫生因此可能會在開始使用纳曲酮之前,以及之後定期檢查患者的肝功能。最初對肝毒性的擔憂源於一項針對非成癮性肥胖患者的研究,這些患者每天服用300毫克的纳曲酮。[47]隨後的研究則顯示在其他患者群體中,以每日50至100毫克的典型建議劑量使用時,藥物的毒性有限,或是沒毒性。[24][13]

過量

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在臨床研究中,每日使用纳曲酮劑量高達800毫克也未觀察到有毒性作用。[5][2]據報過量纳曲酮的最大劑量發生在一女性患者身上,她服用相當於一整瓶藥物(30片50毫克藥丸,達到1,500毫克) ,但並無不良後果。[48]目前並沒任何已知因纳曲酮過量而致死的案例。[49]

藥理學

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藥效學

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阻斷阿片類藥物受體

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纳曲酮及其活性代謝物6β-那曲醇英语6β-naltrexol是阿片類藥物受體的競爭性拮抗劑。[50][51]纳曲酮是一種特別針對μ-阿片類藥物受體 (MOR) 的拮抗劑,對κ-阿片類藥物受體英语κ-opioid receptor (KOR) 的作用較小,而對δ-阿片類藥物受體英语δ-opioid receptor (DOR) 的作用則更小。[50]

其他作用

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纳曲酮除對阿片類藥物受體之外,還會與阿片類生長因子受體英语OGFrTLR4(類鐸受體4) 結合並發揮拮抗作用,同時與肌動蛋白結合蛋白 A英语FLNA中的高親和力及低親和力結合位點產生交互作用。[52][53][54][55]

藥代動力學

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在穩態下,每天服用50毫克纳曲酮,會讓纳曲酮及其活性代謝物6β-那曲醇在體內維持一個相對穩定的血中濃度,足以產生治療效果。[56][57]
以微球形式的纳曲酮(Vivitrol)每月進行一次380毫克肌肉注射,達到穩態後,纳曲酮的血中濃度變化。[58][59][60][61]

吸收

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纳曲酮經口服後,人體的吸收快速且幾乎完全(96%)。[2]由於廣泛的首渡效應,口服纳曲酮的生物利用度為5%至60%。[5][6]單次口服100毫克後,纳曲酮的血中濃度峰值為19至44微克/升,而纳曲酮及其代謝物6β-那曲醇達到血中濃度峰值的時間皆在1小時內。[5][6][2]

分布

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纳曲酮的血漿蛋白結合率在濃度範圍0.1至500微克/升下約為20%。[5][2]口服100毫克後,其表觀分布容積在單次給藥後為16.1升/公斤,在重複給藥後則為14.2升/公斤。[5]

代謝

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纳曲酮主要在肝臟中經由雙氫二醇脫氫酶代謝成6β-那曲醇。[5][6]

排除

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人體排除纳曲酮呈雙指數曲線,在前24小時內快速,之後則以第三種極慢的速度下降。[5]纳曲酮及其代謝物6β-那曲醇的快速生物半衰期分別約為4小時和13小時。[2]

纳曲酮及其代謝物經由尿液排出人體。[2]

藥物遺傳學

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初步證據顯示,對於有家族病史和"天冬醯胺酸40天冬氨酸"(Asn40Asp)多態性存在的個體,預示使用纳曲酮會有效。[62][23]

化學

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纳曲酮,又稱N-環丙基甲基去甲羥嗎啡酮 (N-cyclopropylmethylnoroxymorphone),是羥嗎啡酮英语Oxymorphone衍生物。更具體地說,它是一種羥嗎啡酮的衍生物,其中第三胺甲基取代基被甲基環丙烷取代。

歷史

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纳曲酮於1963年由一位在紐約市小型製藥公司Endo Laboratories工作,名為Metossian的人員首次合成。[63]它在1965年由Blumberg、Dayton和Wolf三位進行鑑定,發現是一種口服有效、作用時間長且非常強效的阿片類藥物拮抗劑。[63][64][65][15]該藥物與早期的阿片類藥物拮抗劑(如環佐辛烯丙嗎啡和納洛酮)相比具有多項優點,包括可口服、作用時間長(每日僅給藥一次)且無煩躁不安等副作用,因此被選定進行進一步開發。[15]Endo Laboratories 1967年為其申請專利,開發代號為EN-1639A。該公司於1969年被杜邦收購。[66]針對阿片類藥物依賴的臨床試驗於1973年展開,杜邦於隔年(1974年)與美國國家藥物濫用研究所英语National Institute on Drug Abuse展開合作,共同開發此適應症。[66]FDA於1984年批准該藥物用於口服治療阿片類藥物依賴,商品名為Trexan。在1995年, 杜邦將商品名改為Revia後,FDA批准其用於口服治療酒精依賴。[66][32]一種用於肌肉注射的長效緩釋劑型,商品名為Vivitrol,於2006年獲FDA批准用於治療酒精依賴,並於2010年獲准用於治療阿片類藥物依賴。[33][32]

社會與文化

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通用名藥物

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Naltrexone是此藥物的通用名,同時也是它的INN 、USAN (美國採用名稱)、BAN (英國核准名稱英语British Approved Name)、DCF (法國通用名稱英语Dénomination Commune Française) 以及DCIT (義大利通用名稱英语Denominazione Comune Italiana)中的名稱。

鹽酸纳曲酮(naltrexone hydrochloride)則是它的USP(美國藥典)和BANM (英國核准名稱) 的名稱。[67][68][69][70]中的名稱。

商品名稱

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纳曲酮目前或曾經以多種商品名販售,包括Adepend, Antaxone、Celupan、Depade,、Destoxican、Nalorex、Narcoral、Nemexin、Nodict、Revia、Trexan、Vivitrex和 Vivitrol。[67][68][69][70]它也與安非他酮合併,以複方形式販售,商品名為Contrave, [71]並曾與嗎啡合併以複方形式販售,商品名為Embeda。[70][72]纳曲酮與丁丙諾啡 合併的複方製劑已完成開發,但尚未上市。[73]

爭議

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FDA批准注射型纳曲酮(Vivitrol)用於阿片類成癮治療,其依據是一項由俄羅斯研究主管Evgeny Krupitsky在該國主導的研究。[74][75]該研究在阿片類激動劑(如美沙酮和丁丙諾啡)不可得的國家(俄羅斯)進行,僅將纳曲酮與安慰劑比較,而引發"違反倫理規範"的批評。[76]

在美國和挪威進行的後續試驗,將纳曲酮注射劑與丁丙諾啡進行直接比較,結果發現,對於那些願意經歷戒斷症狀,以利後續接受纳曲酮治療的患者而言,兩者的治療效果相似。[77]在美國的試驗中,將近30%的患者沒有完成療程起始階段(表示在實際治療中,患者可能因為難以忍受戒斷症狀或其他原因,而無法持續使用納曲酮。)。在實際應用層面,一項針對超過四萬名患者病歷的審查發現,雖然美沙酮和丁丙諾啡能降低致命性用藥過量的風險,但施打纳曲酮在降低過量風險或後續急診護理方面的效果,並未比單純的諮商更顯著。[78]然而製造商仍聲稱纳曲酮優於美沙酮和丁丙諾啡,並斥資向執法和刑事司法機構行銷,導致美國有43個州的刑事司法系統採用長效纳曲酮。[79][80][81]FDA曾就其未充分說明致命過量風險提出警告。[82]

美國衛生與公眾服務部部長英语United States secretary of health and human services 湯姆·普萊斯於2017年5月稱讚Vivitrol為阿片類成癮治療的未來,引發近700位專家批評其言論"忽視廣泛接受的科學",並指出丁丙諾啡和美沙酮"更為便宜"、"使用更廣泛"且"經過嚴格研究"。[79][83]

電影

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名為《One Little Pill英语One Little Pill》是一部2014年出品的紀錄片,講述使用纳曲酮治療酒精使用障礙的案例。[84]

一部2020年出品,名為《絕望者之歌》的電影,講述一名吸毒成癮的女性必須保持清醒四天,才能在戒毒機構注射纳曲酮的故事。這部電影的故事主軸,便是描述女主角和她的母親在這四天內如何面對彼此的掙扎、信任問題,以及戒癮過程中的種種挑戰。它深入探討成癮對家庭關係造成的傷害,以及家人之間如何互相扶持,努力尋求希望。

研究

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人格解體

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纳曲酮有時被用於治療解離症狀,例如人格解體-現實解體障礙中的人格解體和失實症。[85][86]一些研究表明它可能有幫助,但由於證據基礎有限,所得結論仍有待商榷。[87][88][85][86]纳曲酮和納洛酮對κ-阿片類藥物受體 (KOR) 的阻斷作用被認為是其改善人格解體和失實症狀的有效機制。[85][86]由於這些藥物在阻斷κ-阿片類藥物受體方面的效果較阻斷μ-阿片類藥物受體為差,因此其所需的劑量似乎比阿片類藥物依賴治療中使用的劑量更高。[85][86]

低劑量纳曲酮

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纳曲酮在低劑量下被用於化學依賴或中毒無關的病症,例如多發性硬化症[89]目前缺乏推薦使用低劑量纳曲酮的證據。[90][91]此療法在網路上受到關注。[92]於2022年,有四項研究,使用纳曲酮針對治療2019冠狀病毒病長期症候群(涉及數百名患者)在進行中。[93]

自我傷害

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一項研究指出纳曲酮有時能改善發展障礙(包括自閉症)患者的自殘行為。[94]

行為障礙

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一些研究指出纳曲酮可能對治療衝動控制障礙有所助益,例如竊盜癖、病態性賭博和拔毛癖(強迫性拔毛)。但其對賭博成癮的有效性證據卻相互矛盾。[95][96][97]於2008年發表的一份個案研究報告指出,使用纳曲酮來抑制和治療網路色情成癮有成功案例。[98]

干擾素α

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纳曲酮能有效抑制干擾素α療法中,由細胞因子介導的不良神經精神作用。.[99][100]

批判成癮研究

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一些歷史學家和社會學家認為,纳曲酮這類抗癮藥物的意義與用途,會隨著社會情境而有所不同。[101]部分研究將在藥物法庭或醫療復健中心使用纳曲酮的作法,視為一種"後社會控制"或"後訓誡控制"。[102][103]這代表管理犯罪者和成癮者的策略,已從傳統的監禁與監督,轉變為更直接地介入和控制個體的生理過程。

性成癮

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小型研究顯示纳曲酮能減少性成癮和有問題的性行為。[104][105]

獸醫學用途

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纳曲酮用於野生和動物園動物,以逆轉卡芬太尼英语carfentanil依託啡英语etorphine的作用。纳曲酮在大多數物種中的作用時間比納洛酮長,但狗除外,而讓其比納洛酮更受青睞,因為納洛酮需更頻繁給藥。通常纳曲酮用於逆轉卡芬太尼和依託啡等高效力阿片類藥物的效力,但也可用於其他阿片類藥物,並適合用來逆轉貓科動物的強效阿片類藥物劑量。[106]

獸醫界仍在研究一種四級銨鹽化合物 - 甲基纳曲酮 (methlynaltrexone) 的應用。纳曲酮是μ-、κ-和δ-受體的拮抗劑,但甲基纳曲酮不與δ-阿片類藥物受體結合,且與μ-阿片類藥物受體的結合效力大於κ-阿片類藥物受體。它無法穿過血腦屏障,因此甲基纳曲酮可在維持鎮痛效果的同時,治療阿片類藥物引起的周邊副作用,例如胃腸道麻痺。[106]然而甲基纳曲酮可能無法治療丁丙諾啡產生的副作用。[107][106]

參考文獻

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