User:PKU QCB2025 WFJ/CAMP依赖性通路

在分子生物学领域， cAMP依赖性通路，又称腺苷酸环化酶通路，是一种G蛋白偶联受体触发的信号级联，用于细胞通讯。

发现

cAMP 是厄尔·威尔伯·萨瑟兰和 Ted Rall 在 20 世纪 50 年代中期发现的。cAMP 与Ca2 ⁺一同被认定为第二信使。萨瑟兰 发现了肾上腺素在糖原分解中的作用机制，该机制中 cAMP 作为第二信使。他因此荣获 1971 年诺贝尔奖。

机制

cAMP依赖性通路是一种信号转导机制，其中配体与G蛋白偶联受体结合激活腺苷酸环化酶，增加cAMP水平并激活蛋白激酶以调节细胞反应。

G蛋白偶联受体（GPCR）是一类庞大的整合膜蛋白家族，能够响应多种细胞外刺激。每个GPCR都能结合特定的配体并被刺激激活，这些配体的大小范围很广，从小分子的儿茶酚胺、脂质或神经递质到大分子的蛋白质类激素。 当GPCR被其细胞外配体激活时，受体会发生构象变化，并将这种变化传递给与其结合的细胞内异源三聚体G蛋白复合物。受刺激的G蛋白复合物的G<sub id="mwLQ">s</sub> α亚基将GDP交换为GTP ，并从复合物中释放出来。

在 cAMP 依赖性通路中，活化的G_s α 亚基结合并激活腺苷酸环化酶，后者进而催化ATP转化为环磷酸腺苷(cAMP)。 第二信使cAMP 浓度的增加可能激活：

• 环核苷酸门控离子通道
• cAMP激活的交换蛋白（EPAC） ，例如RAPGEF3
• 大力水手结构域蛋白（Popdc）
• 一种名为蛋白激酶A （PKA）的酶。

PKA酶又称cAMP依赖性酶，因为它只有在cAMP存在时才能被激活。PKA一旦被激活，就会磷酸化许多其他蛋白质，包括：

• 将糖原转化为葡萄糖的酶
• 促进心肌收缩、导致心率加快的酶
• 调控基因表达的转录因子
• 还能磷酸化 AMPA 受体

GPCR与其通过cAMP依赖性途径进行信号传导的最终分子靶标之间的特异性，可以通过形成包含GPCR、腺苷酸环化酶和效应蛋白的多蛋白复合物来实现。

重要性

在人体内，cAMP 通过激活最早发现的几种激酶之一——蛋白激酶 A（PKA， cAMP 依赖性蛋白激酶）发挥作用。PKA由四个亚基组成，两个催化亚基和两个调节亚基。cAMP 与调节亚基结合 ，促使调节亚基与催化亚基分离。催化亚基进入细胞核，影响转录。进一步的作用因细胞类型而异，主要取决于cAMP 依赖性蛋白激酶。

cAMP依赖性通路对许多生物体和生命过程至关重要。cAMP介导多种不同的细胞反应，包括心率加快、皮质醇分泌以及糖原和脂肪分解。cAMP对于维持大脑记忆、心脏舒张以及肾脏对水的吸收至关重要。 该通路可以激活酶并调节基因表达。激活已存在的酶是一个快速的过程，而基因表达的调节则需要更长时间，甚至长达数小时。cAMP通路的研究主要通过cAMP功能丧失（抑制）和功能获得（增加）来进行。

如果 cAMP 依赖性通路得不到控制，最终可能会发生过度增殖，这可能有助于癌症的发生和/或发展。

激活

激活的G蛋白偶联受体（GPCR）会引起与其结合的G蛋白复合物的构象变化，导致G_s α亚基将GDP交换为GTP，并与β和γ亚基分离。G_s α亚基进而激活腺苷酸环化酶，后者迅速将ATP转化为cAMP。这导致cAMP依赖性信号通路的激活。该通路也可通过直接激活下游的腺苷酸环化酶或蛋白激酶A（PKA）而被激活。

激活 cAMP 通路的分子包括：

• 霍乱毒素——增加 cAMP 水平
• 毛喉素——一种能激活腺苷酸环化酶的二萜类天然产物
• 咖啡因和茶碱抑制 cAMP 磷酸二酯酶，该酶会降解 cAMP，从而使 cAMP 的水平高于其他情况下的水平。
• 布克拉地辛（二丁酰环磷酸腺苷，db cAMP）——也是一种磷酸二酯酶抑制剂
• 百日咳毒素通过抑制Gi蛋白使其转化为GDP（无活性）形式来增加cAMP水平。这会导致腺苷酸环化酶活性增加，从而增加cAMP水平，进而导致胰岛素水平升高，最终引起低血糖。

失活

G_sα亚基缓慢催化GTP水解为GDP，进而使G_s蛋白失活，从而关闭cAMP通路。该通路也可通过下游途径失活，例如直接抑制腺苷酸环化酶或使PKA磷酸化的蛋白质去磷酸化。

抑制 cAMP 通路的分子包括：

• cAMP磷酸二酯酶通过断裂磷酸二酯键将cAMP转化为AMP，从而降低cAMP水平。
• G_i 蛋白是一种 G 蛋白，它能抑制腺苷酸环化酶，降低 cAMP 水平。