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吗啡

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吗啡
临床资料
读音/ˈmɔːrfiːn/
商品名Statex、MS Contin、Kadian、Oramorph、M-ESLON,[1]及其他[2]
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa682133
核准状况
怀孕分级
依赖性高
成瘾性高[4]
给药途径吸入, 吹入法（英语：Insufflation (medicine)）, 口服给药, 直肠给药（英语：Rectal administration）, 皮下注射, 肌肉注射, 静脉注射, 硬膜外注射（英语：epidural）, 鞘内注射（英语：intrathecal）
药物类别阿片剂
ATC码
法律规范状态
法律规范
药物动力学数据
生物利用度10% (鼻腔给药) 20–40% (口服), 36–71% (直肠给药),[10] 100% (静脉/肌肉注射)
血浆蛋白结合率30–40%
药物代谢肝脏: UDP-葡萄糖醛酸基转移酶-2B7（英语：UGT2B7）
代谢产物• 吗啡-3-葡糖苷酸（英语：Morphine-3-glucuronide） (90%)
• 吗啡-6-葡萄糖醛酸苷（英语：Morphine-6-glucuronide） (10%)
药效起始时间（英语：Onset of action）5分钟 (静脉注射), 15分钟 (肌肉注射),[11] 20 minutes (PO)[12]
生物半衰期2-3小时
作用时间3-7小时[13][14]
排泄途径肾脏 90%, 胆管 10%
识别信息
  • (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-Methyl-2,3,4,4a,7,7a-hexahydro-1H-4,12-methano[1]benzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol
CAS号57-27-2（
64-31-3 (neutral sulfate),
52-26-6 (hydrochloride)）  checkY
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB配体ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.000.291 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C17H19NO3
摩尔质量285.34 g·mol−1
3D模型（JSmol）
水溶性HCl & sulf.: 60
  • CN1CC[C@]23C4=C5C=CC(O)=C4O[C@H]2[C@@H](O)C=C[C@H]3[C@H]1C5
  • InChI=1S/C17H19NO3/c1-18-7-6-17-10-3-5-13(20)16(17)21-15-12(19)4-2-9(14(15)17)8-11(10)18/h2-5,10-11,13,16,19-20H,6-8H2,1H3/t10-,11+,13-,16-,17-/m0/s1 checkY
  • Key:BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N checkY

吗啡（INN：morphine）是一种阿片类药物，属于阿片μ受体激动剂，为阿片中的主要生物碱，有镇痛作用，具成瘾性。吗啡直接作用于中枢神经系统，改变人体对疼痛的感觉，可用于缓解急性或慢性疼痛。吗啡也常用于心肌梗塞和临盆时。

吗啡给药途径有口服、直肠给药（英语：rectal administration）、皮下注射、静脉注射，或脊髓周围注射[13]。

潜在的严重副作用有呼吸抑制和低血压，且有高度成瘾性和药物滥用的情形。如果长期使用后骤然降低剂量，可能会出现戒断症状。常见的副作用有昏沉、呕吐和便秘。怀孕和哺乳期间不建议使用，以免影响胎儿，或是授乳的婴儿[13]。

吗啡是在1803-1805年由德国药师瑟图纳首次分离出来[15]，普遍相信吗啡是首个成功从植物体内分离的活性成分[16]。美国默克药厂于1827年开始商业贩售[15]。皮下注射器在1835-1855年间被发明，吗啡的使用从此愈发广泛[15][17]。瑟图纳起初因为吗啡具有让人睡着的倾向，就以希腊神话中的梦境与睡眠之神——摩耳甫斯（Morpheus）的名称将这种物质命名为“吗啡”（Morphium）[17][18]。

吗啡的主要来源是从罂粟花的罂粟秆（罂粟的干燥果实、茎和叶片）所分离出来[19]。在2013年估计制造了52.3万公斤的吗啡[20]。其中大约有4.5万公斤的吗啡被直接用于缓解疼痛，比二十年前高出四倍[20]，且大多将吗啡用于止痛的为发达国家[20]。约有70%的吗啡被用于制作其他类阿片药物，二氢吗啡酮（英语：hydromorphone）、羟考酮、海洛因，以及美沙酮[20][21][22]。本品在美国属于第二级管制药品（Schedule II），在英国属于甲级管制药品（Class A）[23]，在加拿大属于第一级管制药品[24]，在中华民国则属于《毒品危害防制条例》明定的第一级毒品[25]，暨《管制药品管理条例》所规范的第一级管制药品[26]。吗啡列名于世界卫生组织基本药物标准清单，为基础公卫体系的必备药物之一[27]。吗啡于2022年在美国是排名第139位最常被开立处方的药物，处方笺的累积数量超过400万张[28][29]。市场上有其通用名药物（学名药）贩售[30]。

医疗用途

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疼痛

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吗啡主要用于治疗急性和慢性重度疼痛。其镇痛作用持续约三到七小时[13][14]。恶心和便秘的副作用极少严重到需要停止治疗。

呼吸急促

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吗啡有助于减轻因癌症和非癌症原因引起的呼吸急促症状[31][32]。对于因晚期癌症或末期心肺疾病等状况，导致休息时或轻微活动即出现呼吸困难的患者，规律服用低剂量缓释吗啡能安全且显著减轻呼吸困难，且其益处可持久维持[33][34]。

阿片类药物使用障碍

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在奥地利、德国、保加利亚、斯洛文尼亚和加拿大，缓释吗啡制剂被用于阿片类药物使用障碍替代疗法 (OST)，治疗那些无法耐受美沙酮或丁丙诺啡的阿片类药物使用障碍个体[33][34]。

禁忌症

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吗啡的相对禁忌症有：

不良反应

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便秘

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与洛哌丁胺及其他类阿片药物类似，吗啡作用于肠道的肠肌神经丛（英语：myenteric plexus），降低肠道蠕动而引起便秘。吗啡对胃肠道的影响主要经由肠道中的μ-类阿片受体（英语：μ-opioid receptor）介导。

激素失衡

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参见：类阿片#激素失衡

临床研究一致认为吗啡与其他类阿片药物一样，经常导致长期使用者的性腺功能低下症和激素失衡，无论男女。这种副作用具有剂量依赖性，并发生在治疗性使用者和娱乐性使用者身上。吗啡可通过抑制黄体成长激素的水平来干扰月经。

对人类表现的影响

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大多数评论认为类阿片药物对人类在感觉、运动或注意力能力测试中的表现产生极小的损害。然而最近的研究已能显示吗啡造成一些损害。因为吗啡是一种中枢神经系统抑制剂。吗啡导致临界闪烁频率（衡量中枢神经系统整体觉醒度的指标）的功能受损，并在马多克斯翼（英语：Maddox wing）测试（衡量眼睛视轴偏差的指标）中呈现受损。

对于长期类阿片使用者，例如那些接受慢性类阿片镇痛治疗（COAT）以管理严重慢性疼痛的人，在大多数情况下，对他们的行为测试显示在感知、认知、协调和行为功能正常。

障碍受强化

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成瘾

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吗啡是一种高度成瘾的物质。包括刊登于同行评审医学期刊《刺胳针》的数项研究将吗啡/海洛因列为成瘾性排名第一的物质，其次是古柯碱（第二）、尼古丁（第三）、巴比妥类药物（第四），以及乙醇（第五）。在比较海洛因和吗啡对曾对类阿片药物成瘾者生理和主观影响的对照研究中，受试者对这两种药物没有偏好。等效剂量的注射，其作用过程相似，海洛因穿过血脑屏障的速度稍快。受试者自我评定的欣快感、抱负、紧张、放松或嗜睡感均无差异[36]。

耐受性

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关于耐受性产生的方式有数种假说，包括类阿片受体磷酸化（会改变受体构象）、受体与G蛋白的功能性解耦（导致受体脱敏）[37]、μ-类阿片受体内化或受体下调（减少吗啡作用的可用受体数量），以及环腺苷酸通路的表达上调（一种对类阿片作用的拮抗调节机制）[38]。

依赖性和戒断

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参见：阿片类药物使用障碍和阿片类物质戒断

停止服用吗啡会产生典型的类阿片戒断症候群，与巴比妥类药物、苯二氮平类药物、酒精或镇静催眠药不同，这种症候群对于其他方面健康的个体而言，它本身并不会致命。 急性吗啡戒断，与任何其他类阿片药物一样，会经历多个阶段。其他类阿片药物在每个阶段的强度和持续时间上有所不同，当停止使用弱效类阿片药物和混合激动剂-拮抗剂时，身体对其依赖的程度也相对较低，所引起的戒断反应通常会比较轻微，不会达到最强烈、最痛苦的程度。于戒断的晚期阶段，在一些患者身上，超声波检查证实有胰腺炎的存在，这大概归因于奥迪括约肌痉挛的结果[39]。

与吗啡成瘾相关的戒断症状通常在下次预定剂量服用时间前不久出现，有时甚至在最后一次用药后数小时内（通常是6到12小时）就会发生。早期症状包括流泪、失眠、腹泻、流鼻涕、打哈欠、烦躁不安、出汗，在某些情况下，还会出现强烈的药物渴求。 成瘾者常会经历严重的忧郁、焦虑、失眠、情绪波动、健忘、自尊心低落、困惑、偏执以及其他心理问题。戒断症候群在没干预的情况下会自行发展，大多数明显的身体症状会在7到10天内消失，包括心理依赖。在吗啡戒断后，如果导致滥用的物理环境和行为动机都没改变，复发的可能性很高。吗啡成瘾性和强化性质的证明就是其复发率。据一些医学专家估计，吗啡使用者的复发率在所有药物使用者中名列前茅，高达98%[40]。

毒性

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参见：阿片类物质过量

药效学

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此种化合物由于有悠久的历史和既定作为止痛药的用途，已成为所有其他类阿片药物比较的基准[41]。它主要与 μ–δ-类阿片 (Mu-Delta) 受体GPCR寡聚体（英语：GPCR oligomer）相互作用[42][43]。

μ-结合位点在人脑中离散分布，在杏仁核后部、下丘脑、丘脑、尾状核、壳核（英语：putamen）和某些皮质区域密度很高。它们也存在于脊髓第一和第二层（脊髓后灰柱（英语：substantia gelatinosa of Rolando））以及三叉神经脊髓核的初级传入神经的末梢轴突上[44]。

吗啡作用于脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，对伤害性刺激不再感到疼痛。有明显的呼吸抑制作用，由于释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管挛缩。对心血管系统无明显影响，可促进迷走神经兴奋，增加胆道平滑肌张力，产生组胺释放作用。过量使用可造成急性中毒。

产生镇痛作用

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吗啡透过活化延髓腹内侧吻端（英语：rostral ventromedial medulla）的一个特定神经元群，即所谓的"吗啡集合体"，来产生镇痛作用[45]。

基因表现

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研究显示吗啡可改变数种基因的表现。单次注射吗啡已被证明可改变两大类基因的表现，一类是与线粒体呼吸相关的蛋白质，另一类是与细胞骨架相关的蛋白质[46]。

对免疫系统的影响

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吗啡长期以来一直被认为作用于中枢神经系统细胞中表达的受体，而产生止痛和镇痛效果。在1970年代和80年代，有证据显示类阿片成瘾者感染风险增加（例如肺炎、肺结核和艾滋病的增加），使得科学家们认为吗啡也可能影响免疫系统。这种可能性增加人们对长期使用吗啡对免疫系统影响的兴趣[47]]。

药物动力学

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吸收与代谢

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吗啡可以经口服、舌下、颊黏膜、直肠、皮下、鼻腔、静脉内、鞘内或硬膜外给药，也可以透过雾化器吸入。以吸入（"Chasing the Dragon"）方式供娱乐性用药用途变得越来越普遍，但就医疗目的而言，静脉注射是最常见的给药方式。吗啡会经过广泛的首渡效应（大部分在肝脏中被分解），因此如果是口服，只有40%到50%的剂量能到达中枢神经系统。皮下注射、肌肉注射和静脉注射后的血浆浓度均相近。肌肉注射或皮下注射后，吗啡血浆浓度约在20分钟达到峰值。口服给药后，血浆浓度约在30分钟达到峰值[48]。

缓释剂型

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主条目：缓释吗啡（英语：Extended-release morphine）

有商品名称为Avinza[49]、Kadian[49]、MS Contin[49]、Dolcontin和DepoDu[50]的产品对于持续性疼痛，每24小时给药一次（使用Kadian ）[51]或两次（使用MS Contin）[51]的缓释吗啡，其止痛效果与多次给药的速释（或称常规）吗啡大致相同[52]。缓释吗啡可根据需要与速释吗啡的"抢救剂量"一同给药，以应对突破性疼痛，每次抢救剂量通常为24小时缓释剂量的5%至15%[52]。

手性和生物活性

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吗啡是一种五环的3°胺（生物碱），具有5个立体中心，并以32种立体异构体形式存在。但所需的镇痛活性仅存在于天然产物，即具有 (5R,6S,9R,13S,14R) 构型的 (-)-对映异构体中[53][54]。

天然存在

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参见：鸦片

吗啡是鸦片中含量最丰富的鸦片类物质，鸦片是透过浅划未成熟的罂粟蒴果所提取的干燥乳胶。吗啡通常占鸦片干重的8%至14%[55]。罂粟的Przemko和Norman品种用于生产另外两种生物碱：蒂巴因（thebaine）和奥利巴文（oripavine），这两种物质用于制造如羟考酮（oxycodone）和依托啡（英语：etorphine）等半合成和合成类阿片药物。

人体生物合成

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吗啡是人体内源性类阿片物质。各种人体细胞都能合成并释放它，包括白血球[56][57][58]。吗啡在人体内的主要生物合成途径包括[56]：

Morphine biosynthesis in humans
人体中生物合成吗啡。

罂粟中生物合成

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罂粟中生物合成吗啡。

用途与衍生物

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大多数合法生产的吗啡透过甲基化反应以用于制造可待因[59]。它也是多种药物的前趋药物（precursor），包括海洛因（3,6-二乙酰吗啡）、氢吗啡酮（二氢吗啡酮）和羟二氢吗啡酮（英语：Oxymorphone）（14-羟基二氢吗啡酮）[60]。

历史

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德国药剂师弗里德里希·瑟图纳于1804年首次从罂粟中分离出吗啡，命名源于希腊梦神摩耳甫斯，因其具催眠性[61][16][62][63]。吗啡比鸦片强六倍，瑟图纳曾错误认为其成瘾性较低，但亲身试验后险些丧命，而且上瘾，随后警告其"可怕影响"[63][64]。

吗啡于1817年作为止痛药及鸦片/酒精成瘾治疗药物上市。1822年首次被用作毒药[65]。默克公司前身于1827年在德国开始商业化生产，吗啡销售对该公司的早期发展甚有帮助[66][67]。1850年代，苏格兰医生亚历山大·伍德实验性地为妻子注射吗啡，虽有传言她因此死于呼吸抑制[63]，但她实际比丈夫多活十年[68]。

后来发现吗啡的成瘾性更高。美国南北战争战期间的滥用，据称导致逾40万人染上"士兵病"[69][70]。然而，"士兵病"一词直至1915年才首次被记载，其实际存在性仍有争议。[71][72]

双乙酰吗啡（海洛因）于1874年由吗啡合成，由拜耳于1898年将其上市。其效力约为吗啡的1.5-2 倍[73]。海洛因脂溶性高，能更快穿透血脑屏障，因而增强成瘾的强化作用[36]。研究显示静脉注射时，1毫克海洛因约等同于1.80-2.66毫克吗啡。

吗啡于1914年在美国依据《哈里森麻醉品税法（英语：Harrison Narcotics Tax Act）》成为受管制物质，无处方持有属刑事犯罪。它在海洛因问世前曾是全球最受到滥用的麻醉性镇痛药。在双氢吗啡、二氢吗啡酮类阿片药、羟考酮等药物合成前，吗啡、鸦片及海洛因的效力无可匹敌，全合成药物如哌替啶要到1937年才出现。半合成药物则为可待因衍生物，如双氢可待因。

即便现今海洛因稀缺时，吗啡仍是瘾君子首选处方麻醉药。特殊情况下，氢吗啡酮、羟二氢吗啡酮、高剂量羟考酮或美沙酮等药物也可能成为首选。而最多海洛因成瘾者使用的应急药物多为可待因，双氢可待因、罂粟衍生物及普洛西芬、曲马多亦广泛被用。

吗啡结构式于1925年由罗伯特·鲁宾逊确定[74]。自1952年起有全合成方法问世并获专利[75]，但吗啡主要仍透过传统割取罂粟乳胶或匈牙利药理学家János Kabay于1925年发明的罂粟秆加工法制取[76]。

科学界于2003年证实人体内存在内源性吗啡，结束长达三十年的推测，因曾发现人体μ3-阿片类受体似乎专为吗啡而存在[77]。研究还发现人体为应对癌性神经母细胞瘤细胞而形成的细胞中，含有微量内源性吗啡[58]。

社会与文化

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法律地位

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非医疗用途

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包括类阿片药物在内的麻醉药品所带来的欣快感、全面缓解痛苦（包括各方面的苦难）、促进社交能力与同理心、"身体兴奋感"（body high）以及焦虑缓解作用，可能导致使用者在没有疼痛的情况下长期大量使用，进而对药物产生渴求[78]。

名称

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吗啡在世界各地以多种不同的品牌名称销售[2]。在英式英语中，它曾被称为"Morphia"[79]。

发展中国家的取得性

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吗啡价格便宜，但较贫穷国家的人民往往无法取得。根据国际麻醉品管制局于2005年的估计，全球79%的吗啡被六个国家（澳大利亚、加拿大、法国、德国、英国和美国）消耗。而占全球80%人口的较不富裕国家，仅消耗全球吗啡供应量的约6%[80]。

兽医用途

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吗啡在小型动物兽医学中是一种常见的围手术期镇痛药，因为它成本低廉且给药途径多样。自19世纪末以来，吗啡已用于猫和狗。吗啡可用于狗、猫和马。在马匹中，由于担心胃肠道麻痹和神经系统影响，较少见使用。然而像硬膜外给药0.1–0.2毫克/公斤这样的较低剂量不会导致此类不良反应。由于相关法规的限制，类阿片药物在牲畜中治疗中通常不常见。吗啡可用于猪、牛、山羊和骆马的手术[81]。

参考文献

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