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帕博利珠單抗

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帕博利珠單抗
帕博利珠單抗分子結構圖（取自蛋白質資料庫（PDB）"5dk3"條目）
單株抗體
種類完整抗體
目標PD-1受體
臨床資料
商品名Keytruda
其他名稱MK-3475, lambrolizumab
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa614048
核准狀況
懷孕分級
給藥途徑靜脈注射
藥物類別抗腫瘤藥
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
識別資訊
CAS號1374853-91-4
DrugBank
ChemSpider
  • none
UNII
KEGG
ChEMBL
ECHA InfoCard100.234.370 編輯維基數據鏈接
化學資訊
化學式C6534H10004N1716O2036S46
摩爾質量146,648.64 g·mol−1

帕博利珠單抗（INN:pembrolizumab），商品名稱為Keytruda，中文商品名為可瑞達、吉舒達[14]）[15]是用於癌症免疫療法的人源化抗體（英語：humanized antibody），更確切地說是一種PD-1/PD-L1抑制劑中的PD-1受體抑制劑。美國食品藥物管理局（FDA）批准該藥用於治療黑色素瘤、肺癌、頭頸癌、三陰性乳癌、霍奇金淋巴瘤和胃癌。

給藥方式為緩慢進行的靜脈注射。[16]

使用此藥物常見的副作用有瘙癢、皮疹、咳嗽、發燒、噁心和便秘。[16]

該藥於2014年被FDA批准其用於任何不可切除或轉移性實體瘤。[17][16][18]它已列入世界衛生組織基本藥物標準清單中。[19]帕博利珠單抗與透明質酸酶阿爾法 (berahyaluronidase alfa) 組合而成的複方藥（帕博利珠單抗/透明質酸阿爾法（英語：Pembrolizumab/berahyaluronidase alfa），商品名稱Keytruda Qlex）已於2025年9月在美國獲准用於醫療用途。[20][21]

臨床應用

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顯微照片顯示一塊PD-L1呈陽性反應的非小細胞肺癌組織。經由PD-L1免疫染色法檢測而得。
帕博利珠單抗 (簡稱Pembro) 用於一線治療肺癌時，無論是單獨使用還是與化學療法聯用，其中位數總生存期 (M) 以及風險比的數據。[22]

帕博利珠單抗通過靜脈給藥用於治療不能手術或轉移性黑色素瘤以及轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。在某些情況下，該藥用於頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）的二線治療以及既往經鉑類配合物治療失敗或復發的難治性霍奇金淋巴瘤的治療。2017年FDA批准該藥用於治療復發性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌。[17][23][24][25][26][27][28]

對於NSCLC，如果癌症過度表達PD-L1（PD-1受體配體），並且癌細胞的EGFR或ALK受體沒有突變，那麼帕博利珠單抗是一線治療藥物；如果已經給予化療，那麼帕博利珠單抗可用作二線治療；如果癌細胞的EGFR或ALK受體發生突變，則應首先使用針對EGFR或ALK的靶向藥物（如奧希替尼）。[23][29]同時，患者在治療前必須使用經過認證的伴隨診斷進行PD-L1表達的評估。[17]

2017年，FDA批准帕博利珠單抗治療任何伴有某些特定遺傳表型的不可切除或轉移性實體腫瘤。[17][30]這是FDA第一次基於腫瘤遺傳表型而非組織類型或腫瘤部位批准抗癌藥物。

Pembrolizumab的推薦治療方案為2 mg/kg（或200毫克固定劑量），每3周靜脈輸注30分鐘。其半衰期為26天。在臨床試驗中，Pembrolizumab證實患有經過ipilimumab的pretreatment的難治型晚期黑 色素瘤的患者的總緩解率為26%。對於未接受過治療或經過BRAF抑制劑pretreatment的黑色素瘤患者，Pembrolizumab比ipilimumab更有效且毒性更低。Pembrolizumab目前已被批准用於晚期接受過ipilimumab且PD-L1陽性NSCLC（含鉑(platinum)化療之前或後）和化療難治型頭頸癌患者的晚期黑色素瘤、不可切除或轉移性黑色素瘤患者的治療。至於在轉移性尿路上皮癌(metastatic urothelial cancer)、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)患者中，相對於化療也發現了重要的抗腫瘤活性。

禁忌

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若患者正在服用免疫抑制劑（如糖皮質激素），則應該在接受帕博利珠單抗治療之前停用這些藥物，因為它們可能會干擾帕博利珠單抗的免疫增強效應。然而，若在使用帕博利珠單抗中產生免疫相關的不良反應，則可以使用免疫抑制劑來減輕不良反應。[24]

在服用帕博利珠單抗時，育齡婦女應該使用避孕措施。該藥不能用於孕婦，因為動物研究表明它可以減少孕婦機體對胎兒的耐受性，進而增加流產的風險，目前尚不清楚該藥是否能通過乳汁分泌。[24]

截至2017年，該藥尚未進行對患有活動性感染（包括HIV、B型肝炎及C型肝炎感染）、腎臟或肝臟疾病、系統性自體免疫性疾病、間質性肺病、既往肺炎和對單株抗體有過敏史的患者的臨床試驗。[24]

不良反應

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該藥常見的不良反應為疲勞（24％）、皮疹（19％）、瘙癢（17％）、腹瀉（12％）、噁心（11％）和關節疼痛（10％）。 [24]罕見的不良反應（1%-10%）包括貧血、食慾減退、頭痛、頭暈、味覺扭曲、乾眼症、高血壓、腹痛、便秘、口乾、藥疹、白癜風、各種痤瘡、皮膚乾燥、濕疹、肌肉疼痛、肢體疼痛、關節炎、虛弱、水腫、發燒、重症肌無力和流感樣症狀。[24]

該藥嚴重的不良反應有嚴重的輸液相關反應及嚴重的免疫相關不良反應，包括間質性肺病、內分泌器官炎症（如腦垂體炎症、甲減、甲亢、胰腺炎、1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒等），有些人因為嚴重的不良反應而不得不繼續進行終身激素治療（例如胰島素治療或甲狀腺素治療）。其他嚴重不良反應包括結腸炎、肝炎和腎炎等。[24][31]

作用機理

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帕博利珠單抗是一種人源化單株抗體，可結合併阻斷位於淋巴細胞上的PD-1。這種受體是一種免疫檢查點，能防止免疫系統攻擊人體自身組織。[32][33]許多癌症會產生與PD-1結合的蛋白質，從而產生免疫逃避作用。[17]抑制淋巴細胞上的PD-1可防止這種情況，從而使免疫系統破壞癌細胞，[34]然而同樣的機制也使得正常細胞也會受到免疫系統攻擊，故該類藥物具有導致自體免疫系統疾病的副作用。

由於DNA錯配修復受損而導致突變的腫瘤細胞（通常導致微衛星不穩定）能產生多種突變蛋白，而PD1抑制劑能通過阻止免疫檢查點來促進免疫系統清除任何此類腫瘤。[17][35]

藥代動力學

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帕博利珠單抗通過非特異性代謝途徑從循環中清除，因此不會發生藥酶相關的藥物相互作用，目前尚未對消除途徑進行研究。[24]清除率約為0.2L/天，半衰期約為25天。

化學結構

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帕博利珠單抗是一種人源化小鼠單克隆[228-L-脯氨酸（H10-S>P）]γ4重鏈（134-218'）二硫化物和人源化小鼠單克隆κ輕鏈二聚體（226-226：229-229）-二硫化物的聚合物。其本質為免疫球蛋白G ，具有針對人PD-1受體的可變區。[36]它在倉鼠卵巢（CHO）細胞中重組製造。[37]

歷史

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帕博利珠單抗是由歐加農的科學家Gregory Carven、Hans van Eenennaam和John Dulos開發的，之後他們在2006年開始與LifeArc合作，將抗體人源化。先靈葆雅於2007年收購了歐加農，兩年後默沙東收購了先靈葆雅，故現時該藥品專利歸屬於默沙東。[38]開發帕博利珠單抗的三位科學家於2016年被智慧財產權所有者教育基金會評為年度發明家。 [39]

帕博利珠單抗開發計劃被歐加農視為高度優先計劃，但在公司被先靈葆雅和默沙東收購後該計劃優先度降低。在2010年初，默沙東終止了開發。[40]2010年底，來自百時美施貴寶的科學家在新英格蘭醫學雜誌上發表了一篇論文，表明他們的檢查點抑制劑伊匹木單抗（Yervoy）和納武利尤單抗（歐狄沃）在治療轉移性黑色素瘤方面表現出很好的前景。當時默沙東在腫瘤學或免疫治療方面幾乎沒有相關產品和研發基礎，在了解到開發該藥物可能帶來獲益後默沙東重新啟動該計劃並在2010年底之前提交IND申請。

默沙東的科學家們主張開發一種伴隨診斷方法，並僅對生物標記物陽性的患者進行限制性測試，而包括其他股東和分析師在內的一些人則批評這一主張，因為它限制了該藥物的潛在市場規模。該主張最終得到管理層的同意，他們認為這能增加臨床試驗的速度，降低試驗失敗風險，從而趕上競爭對手百時美施貴寶的研發進度，後者比默沙東有超過五年的領先優勢與技術積累。[40]帕博利珠單抗的第一階段研究始於2011年初，該臨床研究適應症為黑色素瘤及肺癌，參與的志願者達到1300人左右，大多為肺癌和黑色素瘤患者，這是有史以來規模最大的一期腫瘤學臨床研究。

2013年，默沙東在新英格蘭醫學雜誌上發表了晚期黑色素瘤的臨床試驗結果。[41]這是大型第1階段NCT01295827試驗的一部分。[42]

2014年9月4日，FDA通過快速審批通道批准了帕博利珠單抗。[43]它被批准用於伊匹木單抗或BRAF抑制劑（如索拉非尼）治療後發生突變的晚期黑色素瘤患者。 [44]2015年7月，帕博利珠單抗在歐洲獲得上市許可。[24][45]2015年10月2日，FDA批准帕博利珠單抗用於治療腫瘤表達PD-L1且無法用其他化學療法藥物治療的轉移性非小細胞肺癌患者。[46]

2016年4月，默沙東獲得了帕博利珠單抗在日本上市的許可。[47]

2017年5月，帕博利珠單抗獲得FDA的快速批准，用於治療任何伴有DNA錯配修復缺陷的不可切除或轉移性實體腫瘤，這是FDA第一次僅根據基因表型而非根據癌症部位或其起源的組織類型批准藥物適應症。[30][35][48]該批准基於一項149名DNA錯配修復缺陷癌症患者參加的臨床試驗，其中90名患者患有結腸直腸癌，59名患者患有14種其他癌症類型。實驗結果表明所有患者的平均客觀反應率為39.6％。所有癌症類型對藥物的敏感性相似包括36％的結腸直腸癌敏感性和46％的其他類型腫瘤敏感性。由於臨床試驗規模相當小，默克有義務進行進一步的上市後臨床研究，以確保實驗結果的有效性。[49]

2018年7月，中國NMPA批准帕博利珠單抗上市，用於治療惡性黑色素瘤。

2020年6月，FDA批准帕博利珠單抗作為單一療法，用於治療經FDA批准，檢測確定為腫瘤突變負荷高 (TMB-H) （≥ 10個突變/百萬鹼基） 的不可切除或轉移性實體瘤的成人和兒童患者，這些患者在接受先前治療後病情仍持續惡化且缺乏滿意的替代治療選擇。[50]

2021年3月，帕博利珠單抗在美國用於治療轉移性小細胞肺癌的"加速批准適應症"被移除。[12]

2024年1月，FDA批准帕博利珠單抗與"放化療"聯用，用於治療FIGO 2014 分期 III-IVA期子宮頸癌 ("FIGO 2014 Stage III-IVA cervical cancer") 患者。 [51]療效是透過KEYNOTE-A18 ("NCT04221945") 進行評估的，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入1,060名先前未接受過確定性手術、放射治療或全身性療法的子宮頸癌患者。[51]這項試驗包括596名FIGO2014分期III-IVA期的參與者，以及462名FIGO2014分期IB2-IIB期，且淋巴結呈陽性的參與者。[51]

2024年6月，FDA批准帕博利珠單抗與卡鉑和紫杉醇聯用，隨後接著單獨使用帕博利珠單抗，用於治療原發性晚期或復發性子宮內膜癌成人患者。 [52]療效是透過KEYNOTE-868/NRG-GY018試驗進行評估的，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共招募810名晚期或復發性子宮內膜癌參與者。 [52][53]這項試驗根據錯配修復狀態分為兩個獨立的隊列： 錯配修復缺陷 ("mismatch repair deficient") 隊列有222名參與者，而錯配修復完整 ("mismatch repair proficient") 隊列有588名參與者。[52]

藥品經濟學

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帕博利珠單抗在美國推出時（2014年底）一年療程定價為15萬美元[54]

英格蘭國民保健署（英語：NHS England）在與藥廠默沙東 (默克藥廠在美國及加拿大以外地區的稱法) 達成保密協議後，於2022年11月將此藥物列入癌症藥物基金（英語：Cancer Drugs Fund）的給付清單中。[55][56][57]

在中國一年療程約為4萬美元（不經醫保報銷）。

臨床研究

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2015年，默克報告了藥物治療13種癌症類型的臨床前研究結果，同時在另一篇報告中對頭頸癌的臨床前研究結果給予了很多關注。[17][58][59]

截至2016年5月，帕博利珠單抗正在進行的IB期臨床試驗包含三陰性乳腺癌 （TNBC）、胃癌、尿路上皮癌和頭頸癌相關試驗 （均在「Keynote-012」試驗中）以及II期TNBC臨床試驗（「Keynote-086」試驗）。[60]在2016年6月美國臨床腫瘤學會的報告會上，默克報告說帕博利珠單抗的臨床適應症開發計劃包含30種癌症適應症。該藥已經進行了270多項臨床試驗（大約100項是與其他治療相結合的試驗），並且正在進行四項適應症變更的註冊審批。[61]

2016年6月，新英格蘭醫學雜誌報道了該藥治療Merkel細胞癌的II期臨床試驗結果。[62]

2017年，默克在科學上發表了一項利用該藥對各種實體瘤轉移患者進行治療的臨床試驗結果。[63] 該藥正在進行一項與Epacadostat聯合治療黑色素瘤的III期臨床試驗。[17][64]

一項將帕博利珠單抗與吲哚胺2,3-雙加氧酶 ("Indoleamine 2,3-dioxygenase", IDO1) 抑制劑epacadostat聯用，以治療黑色素瘤的臨床第三期試驗已於2019年完成。[65][66]

研究人員於2021年為一項五年期追蹤研究的結果提出報告。[67]

2022年1月，帕博利珠單抗與NL-201 （一種正在對晚期、復發或難治性實體瘤患者進行第一期臨床試驗的"從頭"蛋白質（非從自然界中發現，而是透過人工設計和合成出來的新型蛋白質藥物）） 的聯合臨床試驗開始。[68]

2023年3月，默克報告NRG-GY018試驗的結果，這是一項針對三至四期或復發性子宮內膜癌患者的第三期臨床試驗。[69][70]

2022年，藥物候選者mRNA-4157/V940 （一種癌症疫苗）與帕博利珠單抗一同被研究用於治療皮膚癌和胰臟癌。 隨後mRNA-4157/V940獲得FDA的突破性療法認定。[71][72]

參見

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參考文獻

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  1. ^ Pembrolizumab (Keytruda) Use During Pregnancy. Drugs.com. 2019-09-24 [2020-01-10]. （原始內容存檔於2020-06-14）. 
  2. ^ Keytruda, Microsatellite instability-high cancer. Department of Health and Aged Care, Commonwealth of Australia. （原始內容存檔於2022-11-22）. 
  3. ^ Keytruda, Oesophageal Cancer. Department of Health and Aged Care, Commonwealth of Australia. （原始內容存檔於2022-11-22）. 
  4. ^ Keytruda (pembrolizumab) is indicated for the adjuvant treatment of adult and adolescent (12 years and older) patients with Stage IIB, IIC, or III melanoma who have undergone complete resection.. Department of Health and Aged Care, Commonwealth of Australia. [2023-03-18]. （原始內容存檔於2023-03-18）. 
  5. ^ Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2015. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2023-04-10]. （原始內容存檔於2023-04-10）. 
  6. ^ Prescription medicines and biologicals: TGA annual summary 2017. Therapeutic Goods Administration (TGA). 2022-06-21 [2024-03-31]. （原始內容存檔於2024-03-31）. 
  7. ^ KEYTRUDA (Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd) - 26. Department of Health and Aged Care. [2024-09-15]. （原始內容存檔於2024-09-15）. 
  8. ^ KEYTRUDA (Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd) - 27. Department of Health and Aged Care. [2024-09-15]. （原始內容存檔於2024-09-15）. 
  9. ^ Regulatory Decision Summary for Keytruda. Health Canada. 6 February 2024 [2024-04-02]. （原始內容存檔於2024-04-02）. 
  10. ^ Health Canada New Drug Authorizations: 2015 Highlights. Health Canada. 2016-05-04 [2024-04-07]. （原始內容存檔於2020-02-20）. 
  11. ^ Keytruda 25 mg/mL concentrate for solution for infusion. electronic medicines compendium (emc). 2025-02-25 [2025-03-22]. （原始內容存檔於2024-12-11）. 
  12. ^ 12.0 12.1 Keytruda- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solution Keytruda- pembrolizumab injection, solution. DailyMed. 2019-09-17 [2020-01-10]. （原始內容存檔於2020-06-17）. 
  13. ^ Keytruda EPAR. European Medicines Agency (EMA). 2018-09-17 [2020-04-30]. （原始內容存檔於2020-05-24）.  Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  14. ^ 吉舒達®凍晶注射劑50毫克 (PDF). （原始內容存檔 (PDF)於2021-11-24）. 
  15. ^ Pembrolizumab. AdisInsight. [2016-11-05]. （原始內容存檔於2017-11-01）. 
  16. ^ 16.0 16.1 16.2 Pembrolizumab Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. [2019-07-15]. （原始內容存檔於2020-06-14） （英語）. 
  17. ^ 17.0 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 17.6 17.7 Syn, Nicholas L; Teng, Michele W L; Mok, Tony S K; Soo, Ross A. De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet Oncology. 2017, 18 (12): e731–e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1 （英語）. 
  18. ^ Drug Approval Package: Keytruda (pembrolizumab) Powder for Injection NDA #125514. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2014-10-02 [2025-09-21]. 
  19. ^ World Health Organization. The selection and use of essential medicines, 2025: WHO Model List of Essential Medicines, 24th list. Geneva: World Health Organization. 2025. doi:10.2471/B09474 可免費查閱. hdl:10665/382243 可免費查閱. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  20. ^ FDA approves pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2025-09-19 [2025-09-21]. 
  21. ^ FDA Approves Merck's Keytruda Qlex (pembrolizumab and berahyaluronidase alfa-pmph) Injection for Subcutaneous Use in Adults Across Most Solid Tumor Indications for Keytruda (pembrolizumab). Merck (新聞稿). 2025-09-21 [2025-09-21]. 
  22. ^ Nasser NJ, Gorenberg M, Agbarya A. First line Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer. Pharmaceuticals //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7695295 |PMC=缺少標題 (幫助). November 2020, 13 (11): 373. PMC 7695295 可免費查閱. PMID 33171686. doi:10.3390/ph13110373 可免費查閱. 
  23. ^ 23.0 23.1 Pembrolizumab label (PDF). FDA. May 2017 [2019-09-08]. （原始內容存檔 (PDF)於2020-10-17）.  linked from Index page at FDA website （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館） November 2016
  24. ^ 24.0 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 Pembrolizumab label at eMC. UK Electronic Medicines Compendium. 27 January 2017 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2017-12-13）. 
  25. ^ Redman, Jason M.; Gibney, Geoffrey T.; Atkins, Michael B. Advances in immunotherapy for melanoma. BMC Medicine. 2016-02-06, 14 (1): 20. PMC 4744430 可免費查閱. PMID 26850630. doi:10.1186/s12916-016-0571-0. 
  26. ^ Fuereder, Thorsten. Immunotherapy for head and neck squamous cell carcinoma. Memo - Magazine of European Medical Oncology. 2016-06-20, 9 (2): 66–69. PMC 4923082 可免費查閱. PMID 27429658. doi:10.1007/s12254-016-0270-8. 
  27. ^ Pembrolizumab (KEYTRUDA) for classical Hodgkin lymphoma （頁面存檔備份，存於網際網路檔案館）, 2017-03-15, FDA
  28. ^ Research, Center for Drug Evaluation and. FDA approves pembrolizumab for advanced esophageal squamous cell cancer. FDA. 2019-07-31 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2020-12-22） （英語）. 
  29. ^ Chen, Hongbin; Vachhani, Pankit. Spotlight on pembrolizumab in non-small cell lung cancer: the evidence to date. OncoTargets and Therapy. September 2016, 9: 5855–5866. PMC 5045223 可免費查閱. PMID 27713639. doi:10.2147/ott.s97746. 
  30. ^ 30.0 30.1 FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. Food and Drug Administration. 2017-05-23 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2019-04-23）. 
  31. ^ Linardou, Helena; Gogas, Helen. Toxicity management of immunotherapy for patients with metastatic melanoma. Annals of Translational Medicine. July 2016, 4 (14): 272. PMC 4971373 可免費查閱. PMID 27563659. doi:10.21037/atm.2016.07.10. 
  32. ^ The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity. Immunological Reviews. Jul 2010, 236: 219–42. PMC 2919275 可免費查閱. PMID 20636820. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. 
  33. ^ Buqué, Aitziber; et al. Trial Watch: Immunomodulatory monoclonal antibodies for oncological indications. OncoImmunology. 2 March 2015, 4 (4): e1008814. PMC 4485728 可免費查閱. PMID 26137403. doi:10.1080/2162402x.2015.1008814. 
  34. ^ Pardoll, DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer. Mar 22, 2012, 12 (4): 252–64. PMC 4856023 可免費查閱. PMID 22437870. doi:10.1038/nrc3239. 
  35. ^ 35.0 35.1 Bala, Sanjeeve; Nair, Abhi. Approved Drugs - FDA D.I.S.C.O.: First Tissue/Site Agnostic Approval Transcript. FDA. 30 May 2017 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2019-04-23） （英語）. 
  36. ^ Statement on a Nonproprietary Name Adopted by the USAN Council (PDF). 2013-11-27 [2019-09-08]. （原始內容存檔 (PDF)於2020-10-26）. 
  37. ^ Assessment report: Keytruda. Procedure No. EMEA/H/C/003820/0000 (PDF). EMA. 2015-05-21 [2019-09-08]. （原始內容存檔 (PDF)於2018-06-14）. 
  38. ^ Unlocking Checkpoint Inhibition. Translational Scientist. August 9, 2016 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2018-11-05）. 
  39. ^ Inventors of the Year. Inventors Digest. [2017-05-08]. （原始內容存檔於2020-10-28）. 
  40. ^ 40.0 40.1 Shaywitz, David. The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster. Forbes. 2017-07-26. 
  41. ^ Hamid, O; et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. New England Journal of Medicine. 2013, 369 (2): 134–44. PMC 4126516 可免費查閱. PMID 23724846. doi:10.1056/nejmoa1305133. 
  42. ^ Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Participants With Progressive Locally Advanced or Metastatic Carcinoma, Melanoma, or Non-small Cell Lung Carcinoma (P07990/MK-3475-001/KEYNOTE-001) (KEYNOTE-001). [2019-09-08]. （原始內容存檔於2020-10-24）. 
  43. ^ U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Keytruda for advanced melanoma. U.S. Food and Drug Administration. U.S. Food and Drug Administration. 2014-09-04 [2015-12-24]. （原始內容存檔於2017-03-14）. 
  44. ^ FDA Approves Anti-PD-1 Drug for Advanced Melanoma. cancernetwork.com. [2019-09-08]. （原始內容存檔於2016-01-10）. 
  45. ^ Keytruda index page at EMA. European Medicines Agency. [2016-11-10]. （原始內容存檔於2018-06-20）. 
  46. ^ FDA approves Keytruda for advanced non-small cell lung cancer. U.S. Food and Drug Administration. 2015-10-02 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2018-01-26）. 
  47. ^ Merck & Co and Taiho to co-promote cancer immunotherapy pembrolizumab in Japan. The Pharma Letter. 2016-04-13 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2018-04-18）. 
  48. ^ Ledford, Heidi. News: Tissue-independent cancer drug gets fast-track approval from US regulator. Nature. 24 May 2017 [2019-09-08]. doi:10.1038/nature.2017.22054. （原始內容存檔於2020-11-12）. 
  49. ^ Accelerated approval notice: BLA 125514/S-14 (PDF). FDA. 2017-05-23 [2019-09-08]. （原始內容存檔 (PDF)於2021-08-28）. 
  50. ^ FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2020-06-17 [2020-06-19]. （原始內容存檔於2021-03-15）. 
  51. ^ 51.0 51.1 51.2 FDA approves pembrolizumab with chemoradiotherapy for FIGO 2014 Stage. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2024-01-12 [2024-03-09]. （原始內容存檔於2024-06-26）.  公有領域 本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  52. ^ 52.0 52.1 52.2 FDA approves pembrolizumab with chemotherapy for primary advanced or recurrent endometrial carcinoma. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2024-06-17 [2024-06-18]. （原始內容存檔於2024-06-18）.  公有領域 本文含有此來源中屬於公有領域的內容。
  53. ^ National Cancer Institute (NCI). A Phase III Randomized, Placebo-Controlled Study of Pembrolizumab (MK-3475, NSC #776864) in Addition to Paclitaxel and Carboplatin for Measurable Stage III or IVA, Stage IVB or Recurrent Endometrial Cancer (報告). ClinicalTrials.gov. 13 May 2023 [2024-06-19]. （原始內容存檔於2024-06-19）.  |issue=被忽略 (幫助)
  54. ^ Amgen slaps record-breaking $178K price on rare leukemia drug Blincyto. [2019-09-08]. （原始內容存檔於2016-04-01）. 
  55. ^ NHS strikes deal for potentially life-saving breast cancer drug. NHS England. 2022-11-08 [2024-06-20]. （原始內容存檔於2024-06-20）. 
  56. ^ Roberts M. NHS reaches deal for life-saving breast-cancer drug. BBC News Online. 2022-11-07 [2022-11-11]. （原始內容存檔於2022-11-11）. 
  57. ^ Roberts L. NHS to treat aggressive form of breast cancer with potentially life-saving drug. The Telegraph. 2022-11-08 [2024-06-20]. （原始內容存檔於2024-06-20）. 
  58. ^ Timmerman, Luke. ASCO Wrapup: Immunotherapy Shines, Hope For Brain Tumors, & The Great Cancer Drug Price Debate. Forbes. June 2, 2015 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2020-11-08）. 
  59. ^ Adams, Katherine T. Cancer Immunotherapies--and Their Cost--Take Center Stage at ASCO's 2015 Annual Meeting. Managed Care Magazine Online. 24 July 2015 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2017-12-13）. 
  60. ^ Jenkins, Kristin. Keytruda Impresses in Triple-Negative Breast Cancer. MedPage Today. 5 May 2016 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2016-12-19）. 
  61. ^ Merck & Co updates Keytruda findings at ASCO. The Pharma Letter. June 10, 2016 [2019-09-08]. （原始內容存檔於2016-11-05）. 
  62. ^ Nghiem. PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Advanced Merkel-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 2016, 374 (26): 2542–2552. PMC 4927341 可免費查閱. PMID 27093365. doi:10.1056/NEJMoa1603702. 
  63. ^ Le, DT; Durham, JN; Smith, KN; Wang, H; Bartlett, BR; Aulakh, LK; Lu, S; Kemberling, H; Wilt, C. Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade.. Science. 8 June 2017, 357 (6349): 409–413. PMC 5576142 可免費查閱. PMID 28596308. doi:10.1126/science.aan6733. 
  64. ^ A Phase 3 Study of Pembrolizumab + Epacadostat or Placebo in Subjects With Unresectable or Metastatic Melanoma (Keynote-252 / ECHO-301). [2019-09-08]. （原始內容存檔於2021-01-08）. 
  65. ^ Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA. De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting. The Lancet. Oncology. December 2017, 18 (12): e731–e741. PMID 29208439. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. 
  66. ^ Clinical trial number NCT02752074 for "A Phase 3 Study of Pembrolizumab + Epacadostat or Placebo in Subjects With Unresectable or Metastatic Melanoma (Keynote-252 / ECHO-301)" at ClinicalTrials.gov
  67. ^ Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, Gottfried M, Peled N, Tafreshi A, Cuffe S, O'Brien M, Rao S, Hotta K, Leal TA, Riess JW, Jensen E, Zhao B, Pietanza MC, Brahmer JR. Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50. Journal of Clinical Oncology //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8280089 |PMC=缺少標題 (幫助). July 2021, 39 (21): 2339–2349. PMC 8280089 可免費查閱. PMID 33872070. doi:10.1200/JCO.21.00174 可免費查閱. 
  68. ^ Neoleukin Therapeutics Announces Clinical Collaboration with Merck to Evaluate NL-201 in Combination with Keytruda (pembrolizumab) (新聞稿). Neoleukin Therapeutics. 2022-01-10 [2025-03-22]. （原始內容存檔於2022-02-07） –透過GlobeNewswire. 
  69. ^ Clinical trial number NCT03914612 for "A Phase III Randomized, Placebo-Controlled Study of Pembrolizumab (MK-3475, NSC #776864) in Addition to Paclitaxel and Carboplatin for Measurable Stage III or IVA, Stage IVB or Recurrent Endometrial Cancer" at ClinicalTrials.gov
  70. ^ Eskander RN, Sill MW, Beffa L, Moore RG, Hope JM, Musa FB, Mannel R, Shahin MS, Cantuaria GH, Girda E, Mathews C, Kavecansky J, Leath Iii CA, Gien LT, Hinchcliff EM, Lele SB, Landrum LM, Backes F, O'Cearbhaill RE, Al Baghdadi T, Hill EK, Thaker PH, John VS, Welch S, Fader AN, Powell MA, Aghajanian C. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. The New England Journal of Medicine. March 2023, 388 (23): 2159–2170. PMC 10351614 可免費查閱. PMID 36972022. S2CID 257765751. doi:10.1056/NEJMoa2302312. 
  71. ^ Precision medicine meets cancer vaccines. Nature Medicine. June 2023, 29 (6): 1287. PMID 37328586. S2CID 259184146. doi:10.1038/s41591-023-02432-2 可免費查閱. 
  72. ^ Bafaloukos D, Gazouli I, Koutserimpas C, Samonis G. Evolution and Progress of mRNA Vaccines in the Treatment of Melanoma: Future Prospects. Vaccines //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10057252 |PMC=缺少標題 (幫助). March 2023, 11 (3): 636. PMC 10057252 可免費查閱. PMID 36992220. doi:10.3390/vaccines11030636 可免費查閱. 
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